肠道微生物菌群调节对猪的益处

陈朝喜 译自Gut Health，2018：83～85

陈 权 校 唐彩琰 制图

肠道微生物菌群是用于描述生活在动物胃肠道中的微生物集的术语。这些微生物种类繁多，包括病毒、细菌、原生动物、真菌和古细菌，有报道说它们拥有与宿主细胞相同的数量，或甚至超过宿主细胞的数量。重要的是，肠道微生物菌群在提供保护性肠道屏障、消化和代谢营养物质以及免疫力的发展和维持方面发挥着关键的作用。如图1所示，在动物生命的最初几周内，母猪产道、体表和粪便中的微生物菌群，哺乳和向固态饲料过渡时的日粮，猪舍和猪圈的筛选、感染、接触抗菌剂以及饲养作业时的应激等许多因素都会影响仔猪肠道内最初感染的微生物和它们的定植。通常，这些因素在为生猪的整个生命周期规划肠道微生物菌群组成上发挥一定的作用。肠道中这些微生物菌群之间的相互关系、平衡和机械性交互作用是非常复杂的，同时它们在动物健康或发病时的表现并未得到科学家的充分了解。然而，越来越多的证据表明，肠道微生物菌群的多样性及其组成在传染性疾病的最终结局上发挥着重要的作用。

1 动物肠道微生物菌群越来越受到人们的关注

从历史上看，动物肠道微生物菌群对传染性疾病的影响主要体现在它们能够引起腹泻等肠道感染上，这是由于肠道中有益微生物和病原微生物之间存在表面上看起来固有的相互作用。例如，与那些被认为不易感染的猪相比，对产肠毒性大肠杆菌敏感的猪，其肠道中的菌群明显缺乏多样性。最近，人们对动物的肠道微生物菌群组成及其对感染疾病的影响方面的兴趣也大大增加，这些菌群包括会影响呼吸道健康的病原体。由于多重微生物传染性呼吸道疾病是引起生长猪发病和死亡的主要原因，因此调控肠道微生物菌群组成已经成为控制和预防这些传染病的替代性策略。

肠—肺轴是一个用来描述肠道微生物菌群如何通过微生物代谢产物和全身性免疫力的调节与呼吸道保持联系并且影响随后的呼吸道感染结果的术语。一些已发表的研究通过人类疾病的小鼠模型证明，肠道微生物菌群的多样性与呼吸道随后感染病毒、细菌甚至真菌等病原体的结果存在着有益的相关性。例如，猪呼吸道感染肺炎链球菌后，较高的肠道微生物菌群多样性能够降低动物的死亡率，减少肺部病变，增强肺泡巨噬细胞的吞噬功能。同样，在呼吸道感染肺炎支原体后，提高猪肠道微生物菌群的多样性可以减少临床症状和减轻肺部病变。

2 呼吸道疾病的影响

猪繁殖与呼吸综合征病毒(Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome Virus，PRRSV)和猪圆环病毒2型 (Porcine Circovirus type 2，PCV2)是影响全球养猪业的两个最重要的病原体。它们的协同感染在全球的养猪生产中很常见，它们会通过降低生长猪的增重并引发呼吸道疾病导致猪肉产量损失。这两种病毒均能够调节猪的免疫系统，从而导致淋巴细胞和巨噬细胞发生免疫病理学变化。由此产生的免疫抑制会提高动物发生原发性和继发性致病菌感染的风险，继而会提高动物对抗生素治疗的需求。自PRRSV于近30年前感染猪群以来，据估计它已经导致养猪生产损失约140亿美元。最近的分析表明，猪繁殖与呼吸障碍综合征(Porcine Reproductive and Respiratory Syndrome，PRRS)使美国养猪业每年损失6.64亿美元。经济损失是由于生猪产量下降以及治疗和疫苗接种的成本增加所致。尽管目前市场上的PRRS修饰活病毒 (Modified Live Virus，MLV)疫苗通常被认为不足以控制该病，但它们仍被广泛用于减少PRRS引起的损失。旨在长期消除畜群中PRRSV的方案通常不会取得成功，且会导致PRRSV重新传入畜群。因此，控制PRRS需要采用替代性策略。在PRRS流行的情况下，肠道微生物菌群可以为猪场提供一种加快生猪增重并降低呼吸道疾病的发病率和死亡率的非传统方法。考虑到肠道微生物菌群对呼吸道病原体的潜在影响，实验室的工作重点是利用PRRSV和PCV2的协同感染模型确定猪肠道微生物菌群与疾病暴发结果(如临床症状的严重程度和增重受影响情况)之间的联系。这项初始研究证明，粪便中的微生物菌群与猪感染PRRSV和PCV2后70 d的临床症状存在相关性。具体而言，临床症状少、增重提高和肺部病变减少与粪便中微生物多样性的提高及粪便中存在非致病性大肠杆菌有关。基于这项初始研究，第二个目标是确定感染病毒时粪便中的微生物菌群特征是否与PRRSV和PCV2协同感染后的后续症状相关。总体而言，如果猪表现为生长速度快、病毒复制少和微小肺炎不严重，那么其粪便中的微生物菌群具有多种特征——微生物多样性提高、甲烷杆菌属细菌减少、瘤胃菌科菌种和链球菌科菌种均增多等，这些特征可能会产生倾向性或预料中的结果。

3 粪便微生物群移植

一旦确定肠道微生物菌群与后续协同感染结果之间的关系，第三个目标是研究微生物菌群调节作为改善呼吸道疾病后果的潜在工具。粪便微生物移植(Faecal Microbiota Transplantation，FMT)被用来调节该微生物菌群和降低PRRSV与PCV2协同感染的影响力。具体而言，粪便微生物采集自健康状况良好和生产力高的有多个特征的母猪，这些特征包括高胎次、窝产仔多、产活仔率高、仔猪断奶前死亡率低、无产木乃伊胎的病史以及提供菌群前15个月未接受过抗菌药物治疗。在协同感染前数天将FMT给断奶仔猪服用，并与盐水模拟转移的对照组比较。接受FMT处理的仔猪发病率和死亡率下降、病毒复制少、增重均匀性改善和免疫应答增强。该研究提供了利用FMT进行微生物菌群调节可能是对处于多重微生物呼吸道感染疾病风险中的猪进行预防性健康管理的一种替代性工具的有力证据。

在已发表的利用目标动物进行的肠道微生物菌群研究中，微生物菌群与疾病的联系通常在疾病已经发生后才被确定，这大大限制了人们了解微生物菌群如何预先引导疾病的发展或者排除疾病对微生物菌群影响的能力。例如，一些研究已经将肥胖人的微生物菌群描述为由于他们拥有相对丰富的厚壁菌门和硬壁菌门这两种初期细菌菌种而拥有可以从食物中摄取能量的强大能力。然而，微生物菌群的这些特征通常出现在已经发病的肥胖患者。

寻找控制疾病所用的抗菌药物和非常规工具的替代品是对食品生产用动物进行保健的基本需求。肠道微生物菌群调节是一种很有应用前景的替代策略，因为它能够增强动物的免疫力、促进肠道健康以及提高动物机体对感染的应答反应。粪便微生物群移植已在多个家畜物种上被证明可以对动物的健康和生长产生显著的有益作用。人们还未掌握FMT产生有益生理反应的机制，但认为其主要与肠道中有益微生物的增加和黏膜免疫以及全身性免疫调节有关。特别是在这项研究中，在发生PRRSV与PCV2协同感染之前进行FMT，能使感染猪的死亡率下降70%，同时可使非口服抗生素治疗处方药的用量减少60%。通过肠道微生物菌群控制高产个体的有益特征是一种令人兴奋的同时很可能是被低估的可以提高猪群健康状况的手段。现代猪的生产与人类卫生假说存在有趣的可比性，提高卫生条件、减少在生命的早期接触微生物以及频繁使用抗菌药物提高了动物对某些疾病的易感性。此外，这项工作的首要主题是通过细菌移植来提高肠道微生物菌群的多样性以及与微生物接触时间增多后的传染性呼吸道疾病的症状。重要的是，肠道微生物菌群和肠道的整体健康有可能会影响包括呼吸道在内的整头猪的健康。随着社会各界不断推进减少抗菌药物的使用和增强抗菌药物的管理，很多有关如何最有效地发挥猪肠道有益微生物的功能以改善呼吸系统的健康方面的知识需要我们去学习。