中药材重楼研究进展

郭晓华，王仕宝

(汉中职业技术学院 药学与医学技术系，陕西 汉中 723000)

中药材重楼来源于百合科重楼属(paris%)植物，别名七叶一枝花、海螺七等。作为稀有贵重药材，具有清热解毒、消肿止痛、抗癌和止血等作用，对治疗蛇虫咬伤、跌打损伤、惊风抽搐等方面有显著疗效[1]。古文献《神农本草经》记载:“蚤休味苦微寒，主惊痫，去蛇毒等”。重楼属植物化学成分复杂，药理活性较强，临床应用广泛，是“云南白药” “宫血宁” “季胜德蛇药片” “痛血康”等多种中成药的主要原料之一[2]。

2015年版《中国药典》收载的重楼(RhizomaParidis)为百合科重楼属植物云南重楼Paris polyphyllaSmithvar. yunnanensis(Franch.)Hand-Maz.或七叶一枝花Paris polyphyllaSmithvar. chinensis (Franch.)Hara的干燥根茎[3]。目前，我国的重楼种类较多，但是资源总量急剧减少，部分地区重楼种类已经出现濒临灭绝的局面。在野外自然环境中，重楼根茎生长速度十分缓慢，从种子萌发至供药用大约需8～15a左右时间，加之长期滥采乱挖，野生重楼资源濒临枯竭[4]，已不足以满足市场需求，从而导致重楼药材的市场价格逐年升高。可见，除以上药典收载的2种药材为正品外，其它同属种类均是伪品。根据市场调查，由于重楼属植物的根茎形态相似，难以鉴别不同种类，所以在各地草药使用中均出现混用的情况。鉴于此，笔者在查阅文献的基础上，对重楼的资源分布、化学成分、药理作用及临床用途方面进行了文献综述。

1 资源分布

根据李恒的分类系统[5]，重楼属植物包括2个亚属，8个组，24个种类。主要分布在欧亚大陆的热带及温带地区，我国种类最多，有20 种，其中15种为中国特有，重楼资源在全国大部分省区有分布，而以云贵地区、四川南部及西藏南部等地的种类和资源较为丰富。结合相关文献对全国部分省区重楼资源进行了汇总(见表1)。

2 化学成分

重楼在国内用于治疗毒蛇咬伤及跌打损伤已有近千年历史，其化学成分的研究已逾40a。其有效成分主要包括甾体皂苷类、黄酮苷、糖类、挥发油、氨基酸、微量元素等[14]。

从20世纪70年代开始，对其重楼化学成分的研究工作一直都有报道。到目前为止，已从重楼药材中分离出58种甾体皂苷类成分，18种氨基酸，5种黄酮苷类，34种微量元素以及β-谷甾醇及其衍生的苷类，并鉴定了结构[15]。此外，还包括挥发油及其它化学成分。关于重楼的主要有效成分包括以下三类。

表1 全国部分省区重楼分布种类

2.1 皂苷类

重楼植物中甾体皂苷，按照结构特点分为薯蓣皂苷和偏诺皂苷两大类[16]。重楼皂苷包括重楼皂苷I、重楼皂苷Ⅱ、重楼皂苷Ⅵ、重楼皂苷Ⅶ、薯蓣皂苷、C22-羟基-原薯蓣皂苷、C22-甲氧基-原薯蓣皂苷、C22-羟基-原重楼皂苷I、C22-甲氧基-原重楼皂苷I、C22-甲氧基-原重楼皂苷II、纤细薯蓣皂苷、皂草苷A-D、蚤休皂苷A，B、七叶一枝花皂苷G-H、重楼甾酮4-O-β-D-吡喃半乳糖基-(23S,24S)-螺甾-5, 25(27)-二烯-1β, 3β, 23, 24-四醇-1-O-β-D-吡喃木糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖基(1→3)[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖苷、薯蓣皂苷元-3-O-α-L-呋喃阿拉伯糖基(1→4)-β-D-葡萄糖苷、偏诺皂苷元-3-O-α-L-呋喃阿拉伯糖基(1→4)-β-D-葡萄糖苷、异鼠李素-3-O-β-D-葡萄糖苷、乙基-α-D-呋喃果糖苷、偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→4)-[α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷、皂苷Pa等[17]。其中重楼皂苷Ⅰ、重楼皂苷Ⅱ、重楼皂苷Ⅵ和重楼皂苷Ⅶ是衡量药材质量的重要指标之一，药典规定此四种含量总和不低于0.6%[3]。重楼皂苷元母核结构见图1。

图1 重楼属植物中薯蓣皂苷元和偏诺皂苷元结构式

2.2 黄酮苷

重楼含有的黄酮类活性成分包括山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-吡喃葡萄苷、7-O-α-L-吡喃鼠李糖基-山柰酚-3-O-β-D-吡喃葡萄糖基(1→6)-β-D-葡萄糖苷、山柰酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷、7-O-β-D-吡喃葡萄糖基-山柰酚-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷[18]。

2.3 其他成分

包括糖类、氨基酸、微量元素、挥发油等多种成分[19-20]。

3 药理作用

重楼具有广泛药理活性和较高的临床价值，在治疗蛇虫咬伤、癌症、跌打损伤等方面有显著疗效，因此成为当前国内外学者关注的热点。

3.1 抗肿瘤作用

重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ是重楼皂苷的主要单体成分。从化学结构方面来说，其归属于薯蓣皂苷类，具有较强的生物活性。文献报道重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ的抗肿瘤活性确切，对许多肿瘤的生长具有明显的抑制作用[19]，常用于肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌等多种癌症的药理研究[20～26]。研究表明，重楼皂苷Ⅰ、Ⅱ联用，对肝癌有较好的协同治疗效果[27]。重楼皂苷Ⅱ单体能够诱导卵巢癌SKOV-3细胞凋亡，其作用机制可能与上调细胞色素C蛋白表达、激活Caspase-9、Caspase-3和线粒体凋亡等多个途径有关[28]。关于重楼抗肿瘤的共性作用机制，均与调节肿瘤细胞凋亡蛋白的表达，抑制肿瘤细胞的有丝分裂，改变肿瘤蛋白的生物活性、抑制内皮细胞的迁移及调节机体免疫功能等多个环节有关[29～30]。苏菲菲等[31]研究重楼皂苷I通过下调CyclinD1的表达将ARPE 19细胞阻滞于G1期，同时通过抑制ERK信号通路，活化线粒体凋亡通路，诱导细胞凋亡。此研究为重楼治疗增生性玻璃体视网膜病变提供了依据。Man 等[32]研究了重楼皂苷对Lewis 腺癌小鼠模型的干预，结果表明对细胞因子或人血管内皮生长因子 D、血管内皮生长因子受体 3、晚期糖基化终末产物受体、白细胞介素( interleukin，IL) 6 受体、IL-17B受体 和 CXC 趋 化 因 子 配 体 16 ( CXC chemokineligand 16，CXCL16) 的表达具有抑制作用，从而得出对肺癌的转移具有较强的抑制效果。

邓碧凡等[33]研究了重楼皂苷Ⅰ能抑制低氧条件下喉癌Hep-2细胞增殖和HIF-1α、VEGF的表达，作用机制可能与其下调STAT-3表达及抑制STAT-3的磷酸化有关。程卉等[34]研究重楼皂苷Ⅱ能诱导黑色素瘤B16细胞凋亡的作用，其作用机制可能通过线粒体氧化应激通路从而诱导B16细胞凋亡有关。

3.2 止血作用

从二十世纪80年代开始，研究人员对重楼皂苷的止血作用和作用机制进行了系统研究[35]。Liu等[36]比较了6种重楼的止血、溶血和细胞毒性作用，结果表明除了P. fargesii var. Fargesii外，其余均能缩短出血和凝血时间；而P. fargesii var. Fargesii具有较强的细胞毒作用，所以可作为较好的抗肿瘤药物。郭琳等[37]研究构建了大鼠离体子宫平滑肌的收缩模型，基于模型对重楼总皂苷(TSSP)的缩宫作用进行了系统评价，结果表明：TSSP作为重楼中药活性组分，其缩宫作用明确，与临床常用的缩宫素和前列腺素F2α相比较，其缩宫作用温和，不引起子宫平滑肌的强直性收缩。另外研究发现滇重楼茎叶、果实与根茎总皂苷都具止血作用，且根茎总皂苷止血作用强于茎叶和果实总皂苷。同时重楼甾体总皂苷能够直接激活血小板引起变形释放等反应，且肾上腺素能够增强重楼甾体总皂苷诱导的血小板聚集[38～39]。

3.3 镇痛镇静作用

重楼镇痛镇静作用显著，临床上可用于恶性肿瘤化疗渗漏所引起的疼痛及惊风抽搐的治疗。王强等[40]对重楼药材的6个常用种类，通过对镇痛和镇静作用的研究比较，实验表明其作用比较明显；其中镇痛试验中七叶一枝花、滇重楼强于其它种类；另外，6个药材种类均有显著的镇静作用，但球药隔重楼、七叶一枝花和黑籽重楼的作用更强。王建等[41]通过建立大鼠急性吗啡镇痛耐受模型，运用热测痛法观察重楼皂苷对其痛阈的作用，并用放射免疫法测定海马ACTH和βEP神经递质含量变化；结果表明重楼皂苷在吗啡急性耐受形成后可能有增强吗啡镇痛的作用，并可能通过影响脑内ACTH和βEP等因素影响耐受形成有一定关系。

3.4 免疫调节作用

重楼提取物或单体皂苷具有免疫调节作用，其作用机制与激活免疫系统、杀死外源病毒等方面有关。重楼皂苷Ⅱ作为免疫调节剂，药效作用强，对PHA诱导的人外周全血细胞有促进有丝分裂的作用，能够诱导干扰素产生，并可抑制S-抗原诱导的豚鼠自身免疫性眼色素层炎的发生和发展[42]。胡文静等[43]研究重楼复方对荷H22小鼠抑瘤及免疫功能的影响，结果表明抑制肿瘤作用显著，其作用机制可能与调节机体免疫功能有关。

李春江[44]采用从重楼药材的乙醇提取液中，通过正丁醇萃取后的重楼皂苷，研究了抗乳腺癌及免疫调节的作用，研究比较重楼皂苷在体内和体外对MCF-7人乳腺癌细胞株的抑制作用，并深入研究了其抗癌机理。

3.5 抗心肌缺血、保护心脏及抗氧化作用

重楼提取物能增加细胞内钙离子外流，降低Na+、K+和Ca2+通道的三磷酸腺苷酶(ATPase)的活性[45]。重楼皂苷Ⅵ可抑制小鼠内皮素(ET)的分泌作用，从而降低血压保护心血管系统[46]。韦蒙[47]等滇重楼茎叶总皂苷提取工艺优化及其体外抗氧化活性分析，结果表明：滇重楼茎叶中总皂苷对DPPH自由基、羟自由基和超氧阴离子均有清除作用，其最大清除率分别为98%、58%和64%，其IC50分别为2.223、6.782 和4.638 mg·mL-1。

3.6 抗菌、抗病毒和抗炎作用

刘银花等[48]研究重楼的根茎愈伤组织提取物，对其宋内氏痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌的最小抑菌浓度分别为15.63，31.25和31.25 mg·mL-1。文献报道[101]滇重楼内生真菌的无孢菌群菌株LRF4具有抑制白色念珠菌的作用。滇重楼的乙醇提取物在体外对痤疮发病相关菌，如痤疮丙酸杆菌、表皮葡萄球菌和金黄色葡萄球菌具有明确的抑制作用[102]。Wang等[103]研究重楼95%醇提取物可促进免疫活性物质IL-6的释放，杀灭病毒EV71和CVB3，从而阻止病毒的复制。重楼总皂苷可抑制多发性创伤模型大鼠血清TNF-α，IL-1及IL-6等炎症因子水平的升高，从而减轻局部或全身的炎症损伤[104]。龙剑文等[105]研究表明IL-17可促进HaCaT细胞分泌VEGF，IL-23和表达VEGF-mRNA、IL-23mRNA；而重楼皂苷Ⅰ对其有抑制作用，该结果为重楼皂苷Ⅰ抑制IL-17介导皮肤免疫性炎症提供了一定的依据。

3.7 其他作用

除以上作用之外，重楼还能杀死利什曼虫和有效对抗指环虫[106～107]。重楼皂苷能够对抗体外生育功效，为高活性抗生育物质[108]。当然，如果过量使用重楼药材，对消化系统和神经系统等多个系统会产生毒性作用，皂苷类成分超过常用量可致肝肾功能损伤[109]。

综上所述，重楼皂苷具有广泛的药理活性，因而具有良好的应用前景，已越来越受到许多学者的关注。

4 小结

重楼作为研究的热点药材，其基础研究和临床应用已引起很多学者的重视。笔者对8个省份的资源分布种类进行分析，其中四川产地最多，有23种(含变种、变型)，陕西产地最少，有3种。另外，在一些省份的产地具有重楼特有种类，例如：云南省的大理重楼(P.daliensis)、皱叶重楼(P.rugosa)、独龙重楼(P.dulongensis)；四川省的卷瓣重楼(P.undulates)、矮重楼(P.polyphyllavar.nana)；贵州省的宽瓣球药隔重楼(P.fargesiivar.latipetala)、红果五指莲(P.axialisvar.rubra)；甘肃省的文县重楼(P.wenxianensis)。另外，重楼中化学成分包含甾体皂苷类、黄酮苷、糖类、挥发油、氨基酸、微量元素等。重楼具有广泛的药理活性，在抗癌、止血、镇痛镇静、免疫调节、抗菌抗炎及杀虫等多个方面均有体现，因此具有很高的临床价值。所以，对重楼的后续研究中，需要不断开发和关注与重楼药材相关的临床药品。