关于亚胺培南西司他丁钠致一儿童牙齿黄染的讨论*

潘祺琦

南京医科大学第一附属医院 药学部，南京 210036

1 病例资料

儿童，男，8岁，因“发热伴咳嗽10天”入院。患儿10天前无明显诱因下出现发热，热峰39.2℃、伴咳嗽咳痰，7天前来我院急诊。患儿既往有反复呼吸道感染史，否认食物、药物过敏史。查胸片示支气管肺炎可能，予注射用头孢呋辛钠1.5 g联合注射用乳糖酸红霉素0.25 g，每日1次静脉滴注，同时予口服头孢克肟颗粒50 mg、每日1次，治疗4天；患儿仍发热，将头孢呋辛钠换成注射用头孢西丁钠1.5 g静脉滴注，每日1次，治疗2天，发热仍反复。体格检查：体温 37.4℃，呼吸 20次/分，脉搏 96次/分，血压113/76 mmHg。患者精神稍萎靡，嗜睡，左肺可闻及湿罗音，未见其他异常体征。辅助检查：C反应蛋白、血常规均正常。诊断为肺炎。考虑患儿精神状态欠佳，热程长，抗感染疗效欠佳，入院予亚胺培南西司他丁钠（珠海联邦制药）1g联合乳糖酸红霉素0.25g，每日2次，静脉滴注抗感染治疗；盐酸溴己新注射液100 mL，每日2次静脉滴注、清宣止咳颗粒1包，每日3次行化痰止咳。治疗后患儿体温正常，咳嗽好转，治疗10天后出院。

在患儿抗感染过程中发生一件事，药师在药学查房时，患儿亲属诉入院第4天发现患者牙齿变黄（见图1），并且刷牙不能去除，亲属询问牙齿变黄是否与输注亚胺培南西司他丁钠有关。通过交流得知本次用药中除亚胺培南西司他丁钠外，其他药物患者既往有用药史，均未发现用药后牙齿变黄。患儿无牙病史，牙齿发育正常，处于换牙阶段，平日口腔卫生习惯良好，早晚两次刷牙。患者家长主动要求继续该药治疗至疗程满，故又继续用药4天，停药时目视患儿牙齿黄色较前稍深。药师怀疑患儿牙齿黄染与该药相关，建议去口腔科就诊。通过电话随访得知，患儿出院后一个月内牙齿黄染未进一步加深，虽每日早晚刷牙也未能变淡。患儿随后于口腔科就诊，通过洗牙后牙齿恢复原色。

图1 患儿使用亚胺培南西司他丁第6天牙齿黄染状况

2 讨 论

本例患儿输注亚胺培南西司他丁钠4天后发现牙齿黄染，其他合并用药既往有用药史，均未发生牙齿黄染；患儿继续用药后牙齿黄染进一步加深，停药后黄色未再加深。

亚胺培南西司他丁钠药品说明书（珠海联邦制药）不良反应项下记录有“牙齿或/和舌色斑”的警示，故考量其牙齿黄染确为亚胺培南西司他丁钠所致。

亚胺培南西司他丁钠为广谱抗生素，尤其对革兰阴性菌具有强大的抗菌活性，临床多用于重症感染的治疗。其常见的不良反应包括静脉炎/血栓性静脉炎、恶心、腹泻、呕吐、皮疹、发热、抽搐等，牙齿着色的发生率＜0.2%[1]。目前文献相关报道甚少。Ku C等[2]报道3例患者静脉输注亚胺培南西司他丁钠后牙齿变黄。3例患者均应用亚胺培南西司他丁钠约2周后牙齿变黄，并且刷牙不能去除，其中两名患者通过洗牙去除，一名患者通过一种丙烯酸的涂料使牙齿变白。Scanlon N等[3]报道1例30岁女性患者静脉输注亚胺培南西司他丁钠5天后牙齿呈黄褐色，并主诉2年前应用亚胺培南西司他丁钠后也发生了类似的情况。该患者两次牙齿着黄均是通过牙医洗牙去除。

药物导致的牙齿变色分为外源性着色和内源性着色两种。外源性着色是牙齿表面着色，一般通过刷牙或洗牙可以去除。以往报道的主要有：含金属盐的口服溶液/含漱液（如补铁口服溶液致牙齿呈深棕色或黑色；高锰酸钾含漱液致牙齿呈黑紫色等）、含阳离子的溶液/含漱液（如氯己定溶液/含漱液致牙齿呈褐色等）、阿莫西林克拉维酸钾致牙齿呈黄色或灰褐色、利奈唑胺致牙齿呈褐色[4]。内源性着色是牙齿发育过程中牙齿内部组织着色，常伴其结构异常，可发生在牙齿萌出前或萌出后，需要通过专科漂白或修复矫正。目前报道的主要有：牙齿发育矿化期、使用四环素类药物致牙齿呈黄褐色或灰褐色（四环素牙），或是该期间摄入过多的氟化物致牙齿着色（氟斑牙）。也有个案报道，环丙沙星致婴儿的牙齿呈绿色，并且通过洗牙不能去除[5]；格列本脲治疗新生儿糖尿病致牙齿出现轻/中度着色、甚至牙釉质缺损[6]。

亚胺培南西司他丁钠致牙齿着色的机制尚不明确，但目前报道均认为属外源性着色。Ku C等[2]认为，其原因不同于四环素分子与牙体组织内的钙结合、形成极稳定的螯合物，沉积于牙体组织中使其牢固着色；并且亚胺培南西司他丁钠的分子也没有足够小到像氟化物那样能进入牙釉质内而导致着色。该作者认为，其机制可能类似于氯己定溶液，是由于药物吸附食物中色素所致。Walker SE等[7]认为，亚胺培南西司他丁钠致牙齿着色是该药导致牙齿表面积存的菌斑或结石着色，并没有导致牙釉质和/或牙本质着色。该案例中患者8岁，用药期间并未饮用茶水、咖啡、葡萄酒等易致牙齿着色的饮料，牙齿表面也无菌斑与结石的积存，故其发生机制仍有待于进一步验证。

本案例提示，使用亚胺培南西司他丁钠期间应加强口腔卫生保健，若患者出现牙齿着色，应寻求牙科医生的帮助，尤其对儿童更应慎重，以免因影响美观而造成心理问题。