器官移植后糖尿病的病因及发病机制

徐春（解放军总医院第三医学中心内分泌科，北京 100039）

随着外科手术的成熟和新型免疫抑制剂的应用，器官移植受者的寿命和移植物的生存率大大提高，代谢性疾病已成为移植受者长期生存面对的主要问题。自1964年报道的第一例移植后糖尿病以来，移植后的糖代谢紊乱越来越受到关注。2003年国际专家组颁布第一个移植后糖尿病的指南[1]，随着该领域研究的进展，2014年指南内容进行了更新[2]，2017年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）指南也首次单独列出移植后糖尿病[3]。移植术后糖尿病（posttransplantation diabetes mellitus，PTDM/new onset diabetes after transplantation，NODAT）指器官移植前无糖尿病，术后出现糖代谢紊乱、空腹血糖受损、糖耐量减低、胰岛素分泌不足甚至发生糖尿病，其发病率因诊断标准、随访时间、人种、地区不同而报道不一，总体在2%～53%之间[4]，移植后高血糖可导致术后反复感染、移植物失功能，增加心脑血管疾病发生率，严重影响患者的生活质量和长期存活率。临床研究显示：PTDM是移植物功能丧失的独立危险因素（相对危险为3.72，P＝0.04）[5]，也是增加移植患者病死率的独立危险因素[6]。揭示PTDM的发病机制，有助于制定合理的预防和治疗措施。

1 PTDM的危险因素

PTDM的发生是多种因素共同作用的结果，大量临床数据显示PTDM的危险因素有人种、糖尿病家族史、年龄（超过40岁）、体重超重（或肥胖）、丙肝病毒感染、巨细胞病毒感染以及免疫抑制剂应用。其中种族、家族遗传史、供者与受者的年龄、性别是不可控因素，这些因素导致高危人群，而体重和免疫抑制剂是可干预的[7]。

表1 移植后糖尿病的危险因素

2 免疫抑制剂诱发高血糖的机制

目前研究发现导致高血糖的免疫抑抑制剂包括：甾类药物、钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）以及雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂。

2.1 糖皮质激素（glucocorticoid，GC）：GC可增加胰岛素抵抗，增加肝糖输出，长期应用可增加食欲和体重。GC对血糖的影响呈剂量依赖性。移植术后早期大剂量GC对血糖的影响明显大于长期低剂量GC对血糖的影响。糖皮质激素类药物通过加重胰岛素的抵抗引起血糖升高。糖皮质激素增强肝脏组织的糖异生作用，抑制外周组织对葡萄糖的摄取和利用，对生长激素、肾上腺素、胰高血糖素的升血糖效应具有“允许”和“协同”作用。“二次打击学说”认为，如果患者在接受移植之前已经存在胰岛素抵抗，那么移植后糖皮质激素的应用则会导致胰岛素抵抗进一步加重。有证据表明，糖皮质激素导致胰岛素抵抗呈剂量依赖性，激素剂量减少时，患者的胰岛素抵抗也会随之改善。

2.2 CNI：他克莫司（tacrolimus，Tac）和环孢素，临床研究数据显示，肝移植术后患者服用他克莫司的糖尿病发生率为47%，环孢素为38%[8]，移植术后1年应用他克莫司发生糖尿病的概率比环孢素高出5倍，肝移植后服用他可莫司期间发生糖尿病的患者，换环孢素后糖代谢异常的发生率明显减低[9]。在某些患者中，CNI致糖尿病的作用是可逆的，即停用后可以终止胰岛素治疗。导致这些现象的原因除了药物作用机制的差异外，也与移植患者自身有密切关系，例如：最新的研究发现，有8个异常的单核苷酸多态性位点 （single nucleotidevariants，SNPs） 与 PTDM相 关，7个SNPs与β细胞凋亡相关，移植后的高血糖引起的β-细胞应激可能是NODAT的关键因素，而且移植后高血糖会改变关键基因的DNA甲基化水平，可能也是PTDM发生的原因，这也表明了PTDM发生具有一定的遗传学特征[10]。除了患者的自身原因，CNI本身就具有升高血糖的作用。

2.2.1 胰岛素敏感性降低和胰岛素分泌受损是CNI升高血糖的主要机制：环孢素A（cyclosporin A，CsA）是真菌产生的含11个氨基酸的环形多肽，他克莫司是由土壤真菌产生的23元环丙酯类抗生素。CsA与Tac的结构完全不同，在细胞内结合不同的免疫亲和蛋白，CsA结合亲环蛋白，Tac结合FK506结合蛋白，各自所形成的复合物结合于钙调神经磷酸酶同样的位点[11]，即都是钙调神经磷酸酶抑制剂，产生相似的免疫抑制活性。

CNI与细胞内受体结合后产生的作用极为复杂，可以引起β细胞受损、胰岛素抵抗[12-13]，CsA增强肝组织的糖异生作用，Tac引起胰岛细胞凋亡增加、细胞分裂减少及胰岛素信号通路被抑制[14]。Tac的结合蛋白FKBP12在胰岛细胞中含量高，因此更易受Tac影响而导致β细胞减少、胰岛素基因转录减少、葡萄糖激酶受损，这可能可以部分解释使用Tac比使用CsA引起的糖尿病比例高[15]。

2.2.2 目前证据支持胰岛素分泌受损是CNI升高血糖的主要病理机制：体外和动物研究证实，CNI可以减少胰岛素的分泌，引起β细胞凋亡，减少β细胞数量，减少葡萄糖激酶的活性和胰岛素基因的表达。动物实验发现Tac使胰腺导管退化，β细胞数量减少，胞浆肿胀、空泡形成及细胞凋亡[16]。检测移植术后患者的胰腺活检标本，发现CsA治疗组患者的胰岛细胞存在轻度的中心空泡化和分泌颗粒减少，这些改变是可逆的且呈剂量依赖性。我们曾用Tac诱发出大鼠糖尿病模型，实验设计本着真实地反映Tac在抑制免疫治疗作用同时的升糖作用，采用灌胃的给药途径，药物剂量参照临床实际剂量，使Tac血药浓度保持在临床治疗量水平（5～10 μg/L），研究发现在服用Tac的第三个月，大鼠的血糖开始升高，第四、五个月逐渐升高，Tac的升糖作用呈时间依赖性和浓度依赖性，该研究同时发现Tac组大鼠胰岛B细胞坏死，血浆胰岛素水平降低[17-18]。

2.2.3 CNI与胰岛素信号通路：胰岛素信号通路（PI3K/Akt/mTOR通路）是控制细胞代谢、生长、增殖、存活的重要通路。胰岛素与细胞膜上胰岛素受体结合后发生自磷酸化而激活，然后作用于胰岛素受体底物蛋白和PI3激酶，产生第二信使3-磷酸肌醇脂（phoSphatidylinositol-3-phosphate，PIP3），PIP3激活3-磷酸肌醇依赖的蛋白激酶1和mTOR复合物之一mTORC2，两者分别使蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/Akt）磷酸化被激活。Akt被激活后转位到细胞核发挥其功能，发生一系列代谢效应：促进糖原合成，抑制糖异生，促进葡萄糖的利用，促进脂肪的合成。研究发现CNI影响胰岛素信号通路的多个信号分子的磷酸化和去磷酸化。通过体内、体外研究，观察Tac对胰岛素信号通路关键分子Akt的影响，发现Tac促进Akt磷酸化，激活肝细胞胰岛素信号通路，促进肝细胞合成甘油三酯，是Tac导致胰岛素抵抗的机制之一[19-20]。

2.2.4 低镁血症影响胰岛素信号通路：一项254例肾移植的回顾性研究发现，低镁血症在他克莫司导致的PTDM中可能发挥作用，低镁血症纠正后，他克莫司与PTDM的关系也不存在了，但此点仍需更多研究进一步证实。

3 mTOR抑制剂：西罗莫司和依维莫司

美国肾脏数据库分析显示西罗莫司增加肾移植后糖尿病的风险。西罗莫司具有抗增殖的作用，其可能是通过抑制β细胞增殖和增加β细胞凋亡而引起糖尿病。更重要的是，西罗莫司可影响胰岛素信号传导途径，其机制主要是通过抑制肝脏、脂肪和肌肉中胰岛素刺激的Akt磷酸化，阻断mTORc2的磷酸化，导致肝糖输出增加[21]。

4 小 结

目前关于器官移植后糖尿病发病机制的研究越来越多，从临床观察到实验室研究，从动物实验到细胞学分析，揭示的层次不断深入，关于免疫抑制剂与胰岛素信号通路的关联更是研究的热点。器官移植后糖尿病的发生是多重危险因素共同作用的结果，具有多种危险因素的移植后受者在免疫抑制剂的作用下，受损的胰岛β细胞不能代偿各种原因所导致的胰岛素需求量的增加，出现糖代谢的异常，最终发展成为糖尿病。因此对移植受者在术前进行高血糖危险因素的评估、术后血糖监测以及必要的预防措施是预防移植后糖尿病的主要措施。