真实世界中清开灵注射液发生疑似过敏反应的相关影响因素研究❋

滕 月，荆志伟，王连心△，谢雁鸣，张 寅，王 群，贾萍萍，凤 博

(1. 中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700； 2. 中国中医科学院眼科医院，北京 100040； 3. 北京工业大学，北京 100124； 4. 中国人民大学统计学院，北京 100872)

清开灵注射液是安宫牛黄丸的改型制剂，是以胆酸、珍珠母(粉)、猪去氧胆酸、栀子、水牛角(粉)、板蓝根、黄芩苷、金银花为主要成分的一种中成药制剂[1]。其提取物中含有多种氨基酸和蛋白质，主要化学成分为牛黄酸、黄芩苷、SMC-F、CMS.S2、栀子醇等[2]。作为一种复方制剂，其成分比较复杂，出现疑似过敏反应的几率也相对较高。

巢式病例对照研究(nested case-control study，NCCS)是将病例对照研究与队列研究的设计思路重新组合杂交后形成的一种新的设计思路。其主要类型分为前瞻式巢式病例对照研究(prospective nested case-control study)和回顾式巢式病例对照研究(retrospective nested case-control study)[3]。目前，巢式病例对照研究在医学科研中广泛应用。

医院信息系统(hospital information system，HIS)能从整体上把握患者信息，将大量清开灵注射液的使用信息呈现出来。本研究拟基于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的医院信息系统数据库[4-5]，采用回顾式巢式病例对照研究，对全国16家三甲医院的HIS系统中清开灵注射液的疑似过敏相关因素进行分析，为清开灵注射液在临床中的安全使用提供指导，也为相关的前瞻性研究提供思路。

1 对象

本数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS数据仓库[6]，选取全国16家三甲医院HIS数据库的住院患者信息，对其中使用过清开灵注射液的患者及用药信息进行分析。

2 方法

2.1 研究设计

巢式病例对照研究设计在时间上的特点是从过去到现在，设计方法是根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为研究队列，根据现在的情况进行分组再进行病例对照研究。

2.2 分组

在纳入标准的患者中，根据过敏的判定条件以及对照组的判定条件分为过敏组和对照组。

(1)本研究中的过敏组：使用清开灵注射液前未用疑似处理过敏反应药物；第一次使用清开灵注射液后立即停药，并且在停药24 h内使用苯海拉明、异丙嗪、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、左西替利嗪9种疑似处理过敏反应药物的人群；在该人群中剔除24 h后仍在使用疑似处理过敏反应药物与24 h后仍在使用清开灵注射液者；(2)对照组：开始使用清开灵注射液后，未使用过以上9种疑似处理过敏反应药物人群，且开始使用清开灵注射液至停止使用清开灵注射液的时间大于7 d的患者。

根据性别相同，年龄相差±5岁进行1∶4匹配，最终纳入1360个数据，其中过敏组272例，对照组1088例。

2.3 观察指标

患者基本信息，如入院科室、出院西医诊断等；可疑过敏因素如合并疾病、合并用药、住院天数、疗程、用药剂量等。

2.4 统计学方法

过敏组与对照组进行均衡性检验，计数资料进行卡方检验，计量资料比较采用t检验，运用Logistic回归分析导致过敏反应发生的可疑因素等。

3 结果

3.1 纳入人数

清开灵注射液用药人群共12385例，满足条件的对照共有11229例，最终纳入过敏反应分析的共有1360例，其中疑似过敏反应者(过敏组)272例，未发生过敏反应者(对照组)1088例。

3.2 基本信息

发生疑似过敏反应的患者272例，其中神经科40例占14.71%，五官科22例占8.09%，外科21例占7.72%，心血管科20例占7.35%，肿瘤科19例占6.99%，皮肤科13例占4.78%，其他科室137例占50.37%。

表1显示，发生疑似过敏反应的出院患者西医诊断以高血压、上呼吸道感染、缺血性脑血管病等为主。

表1 发生疑似过敏反应的出院西医诊断(前10位)

3.3 可疑过敏因素

由于性别、年龄已经进行匹配，因此不再纳入分析，纳入分析的变量有合并疾病(频数前30位)、合并用药(频数前30位，已剔除苯海拉明、异丙嗪、特非拉丁、地塞米松、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、左西替利嗪9种疑似处理过敏反应的药物)、住院天数分段(住院天数分段是1～3 d，4～7 d，8～14 d，15～28 d，28 d以上)、疗程分段(疗程分段是1～3 d，4～7 d，8～ 14 d，15～28 d，28 d以上)、用药剂量分段(单次剂量分段是20 mL以下，20～30 mL，31～40 mL，41～80 mL，80 mL以上；日剂量分段是20 mL以下，20～30 mL，31～40 mL，41～80 mL，81～120 mL，120 mL以上)。本研究运用单因素条件Logistic回归分析，对以上变量在可疑类过敏反应发生中的影响作用进行探讨。

3.3.1 合并疾病与合并用药 表2显示，合并疾病有泌尿系感染和神经肌肉系统疾病(P均<0.01，OR分别为3.327与4.764)。合并用药有维生素C、泼尼松龙片的P分别为0.0183和0.0099，OR分别为2.364和2.582；在与利多卡因注射液共用时(P为0.0016，OR为3.172)。

表2 合并疾病与合并用药的可疑危险因素分析

可见，泌尿系感染和神经肌肉系统疾病是发生可疑类过敏反应的危险因素；而使用清开灵注射液的同时服用维生素C或泼尼松龙片会增加可疑类过敏反应发生的机会，利多卡因注射液与清开灵注射液同用发生可疑类过敏反应的危险性更大。

3.3.2 住院天数与用药疗程 表3显示，住院天数与疗程分段系数估计值均为负值，可以认为两者对发生可疑类过敏反应的影响不明显，是发生过敏反应的非可疑因素。

表3 住院天数与用药疗程的危险因素分析

3.3.3 用药剂量 表3显示，在清开灵注射液的药品使用剂量中，单次剂量分段20～30 mL、31～40 mL、41～80 mL、80 mL以上的P分别为(0.0131、0.0012、0.0017、0.0078)，OR分别为(2.483、3.256、3.151、2.664)。而日剂量各分段对可疑过敏反应的发生没有显著影响(P>0.05)。

表4 用药剂量的可疑危险因素分析

可见，用药剂量中单次使用剂量在20 mL及以上增加了发生可疑类过敏反应的可能，而日剂量不是发生可疑类过敏反应的危险因素。

4 讨论

中药注射剂是指药材经提取、纯化后制成的以供注入体内的溶液、乳液状及供临床前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂[7]，是中医与现代工艺相结合的产物。中药注射液属于中成药范畴，其特点是高疗效与高风险并存、多种成分并存，此类药物目前处于高速发展时期，但基础比较薄弱，其安全性也备受关注[8]。

清开灵注射液说明书中指出，清开灵注射液的不良反应以各种类型过敏反应为主。一般过敏反应可偶见皮疹、面红、局部疼痛等，严重过敏反应包括过敏性休克、急性喉头水肿、过敏性哮喘、过敏性间质性肾炎，循环、呼吸、消化、神经等系统也可出现不同程度的不良反应[1]。随着清开灵注射液在临床中的广泛应用，清开灵注射液发生不良反应的报道也较为常见，有研究者[9]认为过敏性休克在清开灵过敏中最为常见，也有一些[10-11]关于清开灵注射液过敏导致急性喉头水肿、哮喘报道的案例。

本次研究对发生疑似过敏反应患者的基本信息进行了统计分析。发生疑似过敏反应较多的科室多集中在神经科、五官科、外科、心血管科等科室，可能与这些科室使用的用法用量有关，尤其是神经科和心血管科用药剂量大、持续时间长，这些都可能是发生疑似过敏反应的原因[12]。西医诊断以高血压、上呼吸道感染、缺血性脑血管病居多，可能与这些疾病自身的特点有关[13]。其中，上呼吸道感染的发病机理和发病部位以及病程本身的发展变化，可能致使出现哮喘、喉头水肿的几率增大[14]。而对于高血压和缺血性脑血管等心脑血管系统疾病，由于患此类疾病的患者本身就容易出现头晕、头痛、休克等症状，且治疗和用药较为复杂[15]，都可能表现为疑似过敏反应。

通过清开灵注射液可疑类过敏反应相关危险因素的分析，认为在合并疾病中泌尿系感染和神经肌肉系统疾病发生可疑类过敏反应的可能性较大，这可能与这些疾病的特点有关，尤其是神经系统疾病，此类疾病的一些症状与清开灵注射液的某些过敏反应相类似，也不排除清开灵注射液诱发了疾病本身更严重症状的可能。在合并用药中，维生素C、泼尼松龙片、利多卡因注射液是发生类过敏反应的可疑因素，有文献报道[16-17]维生素C、泼尼松龙片、利多卡因注射液在单独使用或与其他药物合并时，也可以引发过敏反应，而在与清开灵注射液合并使用时，多种药物联合使用可能会增加发生类过敏反应的几率。在清开灵注射液的使用剂量方面，单次使用剂量在20 mL以上即可认为是引发可疑类过敏反应的危险因素，其原因可能在于清开灵注射液诱发类过敏反应与组胺释放增加有关，而清开灵注射液引起的血管通透性增高是引起过敏反应发生的主要原因[18]。另外，药品说明书中并未规定单次使用剂量，可能会导致在临床中使用剂量不明确。

因此，本研究为清开灵注射液在临床应用中出现疑似过敏反应的因素提供了一些线索，在临床中，尤其是在本研究中发生疑似过敏反应的合并疾病、合并用药、剂量等因素存在时，临床医师使用清开灵注射液须结合患者病情权衡利弊斟酌用药，既要帮助患者缓解病情，又要尽量避免发生过敏反应，如采取增加皮试、尽量单独使用等措施，以免造成不必要的风险[19]。

本研究中真实世界数据来源主要是中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS数据仓库，对于真实世界的研究，数据库中数据的高质量能反映出真实世界的医疗状况[6]。库中所有信息均来自于全国范围内的大型三甲医院，其诊疗过程规范、临床技术水平较高，是医师在了解患者病情的基础上发生实际临床诊疗行为的直接记录，虽然存在一些信息混杂和缺失的问题，但相较其他数据而言更为全面，数据真实可靠，同时样本量巨大，能为本研究提供强大的数据支撑。

巢式病例对照研究与传统队列研究比较，能节省大量人力、物力、财力，而且可用于罕见病例的研究[20]。而本次研究中，采用了回顾性巢式病例对照研究，对发生过可疑类过敏反应的患者进行研究，是根据现在的情况确定分组，研究设计的效率更高，病例数量也更大。但回顾性巢式病例对照研究也存在缺点，如更依赖于过去信息的完整性和准确性，找到完全符合条件的队列颇有难度。本研究中，患者使用清开灵注射液时的溶媒、剂量、合并用药等因素的具体要求都没有严格的限制，个体化差异很大，因此结果中的可疑因素只能作为临床参考，在临床中要根据患者具体情况选择用药及使用剂量，不能机械地将可疑因素与非可疑因素绝对化。与此同时，还需要更多的临床研究和药学实验，探讨和证实清开灵注射液可疑类过敏反应的原因及机制，以便更准确地指导临床用药。