濯淋颗粒治疗绝经期复发性尿路感染肝郁湿热证随机对照研究❋

朱美凤，陈 岱，王身菊，倪卫东，周春祥

(1. 南京中医药大学附属常州市中医医院，江苏 常州 213003； 2. 句容市中医院，江苏 句容 212400； 3.南京中医药大学，南京 210046)

复发性尿路感染(recurrent urinary tract infection，RUTI)指一年内发作3次或半年内发作2次以上的泌尿系感染[1]。据统计，女性平均每人每年发作尿路感染 0.5～0.7次[2]，且随着年龄的增长其发病率增高。绝经期女性是发生泌尿系统感染的高危人群[3]，每年发病率可达8%～10%[4]。抗生素是目前RUTI的主要治疗方法，可以减轻疾病的症状、持续时间以及预防缓解期的复发[5]，但是一旦停止抗生素预防治疗，大约50%～60%的女性将在3个月内再次感染，对基线感染率不能产生长期影响[6-7]。笔者采用濯淋颗粒治疗绝经期RUTI肝郁湿热证，取得了良好的疗效，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选取2016年1月至2017年1月常州市中医院肾病科门诊120例符合要求的绝经期RUTI患者。采用“R”统计分析软件的“sample”程序，按照治疗组和对照组比例为1∶1共产生120个随机数字。依照首次就诊的先后顺序，根据上述随机数字表法分为治疗组和对照组各60例。其中治疗组平均年龄(64.97±8.67)岁，对照组平均年龄(64.17±9.15)岁。过去一年UTI发作次数，治疗组(3.87±0.95)次，对照组(3.73±0.94)次。2组患者年龄、年龄分布、BMI、绝经年龄、过去一年尿路感染发作次数等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得本院伦理委员会的批准，所有参与者均签署知情同意书。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照尿路感染诊断与治疗中国专家共识(2015版)[8]制定：尿路感染6个月内发作≥2次，或1年内发作≥3次。中医诊断标准参照《中药新药治疗泌尿系感染的临床研究指导原则》[9]和《中医内科学》(5版教材)[10]制定。主证：小便频数，淋漓涩痛，尿道灼热刺痛，情志不舒；次证：少腹拘急胀痛，胸胁胀痛，善太息，舌质红，舌苔黄或黄腻，脉弦数或弦滑。

1.3 纳入标准

符合上述诊断及辨证标准；入组时表现为症状性尿路感染(尿频、急、痛中至少存在2个症状，中段尿培养菌落计数≥105cfu/ml)；过去一年尿路感染发作至少3次或以上；绝经>1年以上。

1.4 排除标准

复杂性尿路感染，因尿路畸形、结石等尿路梗阻、留置导尿管、糖尿病、免疫功能损害等原因而发生的尿路感染；尿道综合征、无症状性菌尿；具有严重的心、肝、肾、造血系统、内分泌、呼吸系统等疾病，恶性肿瘤或影响其生存的严重疾病；非细菌感染者(真菌、支原体、衣原体、寄生虫)；过敏体质或已知对本试验所用药物过敏的患者；入组前1个月内接受免疫刺激治疗者；正在参加其他药物临床试验的患者。

2 方法

2.1 治疗方法

2组患者均对生活方式进行指导，如多饮水、性生活后排尿、排便后从前向后擦肛门等。

治疗组口服濯淋颗粒(由江阴天江药业有限公司提供)：台乌药10 g，小青皮10 g，广木香10 g，川楝子10 g，柴胡10 g，炒栀子10 g，滑石10 g，车前草15 g，瞿麦10 g，赤芍10 g，甘草3 g，川断10 g，桑寄生10 g，每日1剂，开水冲服共400 ml，早晚2次温服。连续治疗4周，停药2周。再服药2周，停药1周，重复3次共14周，随访观察6个月。

对照组根据临床表现及实验室检查结果口服抗生素[8]治疗2周，缓解后改为每晚低剂量抑菌治疗 12周，共14周，随访观察6个月。药物选择：左氧氟沙星胶囊(左克胶囊0.1×12粒，扬子江药业有限公司生产批准文号H19990051);头孢丙烯0.25×10片(元锐，扬子江药业有限公司生产批准文号H20061246)；呋喃妥因肠溶片50 mg×100片(常州康普药业有限公司批准文号H32021349);法罗培南(君迪，规格0.2×12片，鲁南贝特制药有限公司，批准文号H20060977)。

2.2 疗效观察

2.2.1 观察指标 治疗期间每周检测尿常规及清洁中段尿培养，随访期间每2周检测1次；中医证候积分：根据肝郁湿热证证候特点，制定证候分级量化表，主证按无、轻、中、重分别记为0、2、4、6分,次证分别记为0、1、2、3分,症状越重说明患者的评分越高。于初诊首日、治疗14周以及随访结束时各记录1次；随访：在治疗结束后6个月，以症状性尿路感染的出现为实验终点评价2组复发率，随访结束时评价2组的完全治愈率；观察治疗过程中出现的不良反应。

2.3 疗效评定标准

疗效评定标准参照《中药新药治疗泌尿系感染的临床研究指导原则》[9]。痊愈：临床症状、体征消失，尿常规2次检查正常，尿菌阴性，并于第4周复查尿菌阴性，为近期治愈，追踪6个月无复发者为完全治愈；显效：临床症状、体征消失或基本消失，尿常规正常或接近正常，尿菌阴性；有效：临床症状、体征减轻，尿常规显著改善，尿菌培养偶有阳性；无效：临床症状及尿检查改善不明显，尿菌定量检查仍呈阳性，或于第4周复查时为同一菌种阳性。

2.4 统计学方法

3 结果

3.1 2组患者临床疗效比较

表1显示，经14周治疗后治疗组总有效率96.67%，对照组85.00%，2组总有效率比较差异有统计学意义(Z=-4.42，P<0.01)，说明治疗组近期总体疗效优于对照组。

表1 治疗14周2组总有效率比较

治疗后6个月随访期间，对照组3例失访，治疗组1例失访。治疗组5例复发，其中痊愈复发1例，显效及有效各复发2例；对照组28例复发，其中痊愈复发8例，显效和有效者分别复发9、11例。治疗组复发率8.62%，完全治愈率68.33%；对照组复发率54.90%，完全治愈率20.00%，差异有统计学意义(均P<0.01)，说明濯淋颗粒可以明显降低RUTI的复发率，提高完全治愈率。

3.2 2组患者中医证候积分比较

表2显示，2组患者治疗前中医证候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗组在不同观测时间点的证候积分比较差异有统计学意义(P<0.01)，对照组仅在治疗14周后证候积分比较差异有统计学意义(P<0.01)。在治疗14周后、随访结束时，治疗组中医证候积分明显低于对照组(均P<0.01)，说明濯淋颗粒能明显改善患者的临床症状，且有一定的远期疗效。

表2 2组在不同时间点中医证候积分比较

注:与治疗前比较:＊P<0.01；与治疗14周后比较:P<0.01；组间比较:жP<0.01

3.3 2组无复发生存率比较

图1显示，治疗组无复发生存率明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，说明治疗组能明显降低尿路感染的复发，远期作用优于对照组。

图1 2组尿路感染无复发生存率比较(Kaplan-Meier法)

3.4 2组患者不良反应发生情况

表3显示，治疗组的不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)，其中治疗组的不良反应主要为胃肠道不适(3.33%)，对照组的不良反应为胃肠道不适(10%)，肝酶升高(1.67%)，白细胞减少(8.33%)，2组均未出现严重不良反应。

表3 2组患者不良反应比较[例(%)]

4 讨论

绝经期女性因卵巢功能减退、雌激素水平低落、膀胱残尿量增加、尿道黏膜发生退行性变化、阴道正常微生态菌群结构发生改变，罹患尿路感染的风险显著增加，导致患者的门诊就诊次数、医疗费用、药物使用增加[11]，对患者的生活质量产生显著的负面影响[12]，甚至引起肾周脓肿、菌血症、败血症等并发症。研究显示，与老年女性尿路感染相关的菌血症/脓毒血症的发生率是年轻女性的4倍[13]。因此，积极有效的治疗绝经期RUTI具有十分重要的意义。

低剂量、长疗程抗菌药物预防治疗可以减少尿路感染复发的风险，但停药后仍会出现与安慰剂组同样的感染风险回报[6-7]。长期使用抗生素，不仅会出现恶心、口腔或阴道念珠菌感染等药物不良影响，还导致耐药菌株不断增加。2015年全国细菌耐药监测报告显示，尿路感染最常见的致病菌大肠杆菌对第三代头孢菌素、喹诺酮类的耐药率分别高达59%、53.5%。尿路感染的常用治疗药物大多呈低敏和耐药，给临床治疗带来了很大困难，形成尿路感染反复发作、治疗效果差的局面，需引起人们的警惕与反思。

中医药治疗尿路感染历史悠久[14]。绝经期RUTI作为特殊人群的尿路感染，据其表现亦属于“淋证”范畴。究其病理，巢元方“诸淋者，肾虚而膀胱有热也”常成为认识该证的重要依据。然就临床所见，肾虚固然是女性绝经后病机之根本，但因“女子以肝为先天”，绝经后不只肾阴不足，肝血亦常亏，水不涵木更是绝经后脏腑失调的主体，加之社会职能、家庭角色等神经生物、社会心理方面的改变，极易出现情志不畅、忧思郁闷等肝郁病理改变。因“足厥阴肝经，循股入阴中，环阴器，抵小腹”，肝郁而失其所用，疏泄失职，膀胱气化为之受阻，阴器亦失去通畅，则湿气因之不行，与肝郁日久之热相合，循经下注，每致湿热胶着、缠绵难愈之证，更是该病证反复发作的主因。因此，“肝郁湿热”成为绝经期RUTI的重要病理。

濯淋颗粒由疏肝通淋汤化裁而来，疏肝通淋汤为治疗女性尿道综合征效方[15]，加减后的濯淋颗粒则具有疏肝解郁、清利通淋之功，与绝经期RUTI病机至为相合。方中乌药顺九天之气，青皮芳香悦志、疏肝解郁，木香破气平肝且能行气舒脾，柴胡则开郁运枢，四药相合共同发挥调畅气机、助膀胱气化之用。湿热胶结、滞着难化，宜清疏渗利，故以川楝子、焦山栀清泄郁热时更有流通之用，使热清而气畅；滑石性寒沉降，善滑利水道，利六腑之涩结，导湿热下行；车前草“利小便，通五淋”，清热利尿通淋；瞿麦“主关格癃结，小便不通”“去肾家湿热”，破坚逐邪，通利水道，尽泄浊邪。气为血帅，气郁湿阻日久，每至影响血行，故以赤芍入肝活血通络行瘀，并防寒凉滞血。甘草梢泻火解毒、利水通淋，寓有导赤之意。全方行气疏肝，导热利湿下行，俾肝气通达，膀胱湿热得清，而淋证自除。绝经期女性肾气不足难以抗邪，为尿路感染反复发作之本，因于方中更配川断、桑寄生以补养肝肾、扶正祛邪，诸药合用共奏补益肝肾、解郁濯淋之功。

本研究结果显示，治疗14周后治疗组的总有效率明显高于对照组。通过治疗前、治疗14周后及治疗后6个月的中医证候积分比较发现，对照组在停药后证候积分呈上升趋势，出现了症状的反复，而治疗组具有后治疗效应，治疗后6个月中医证候积分仍有明显改善，优于对照组。Kaplan-Meier曲线分析显示，治疗组尿路感染无复发生存率明显高于对照组。因此笔者认为濯淋颗粒不仅可以改善患者的临床症状，提高绝经期RUTI的治愈率，还可以降低远期复发率，而且具有良好的安全性，胃肠道不适和不良反应的发生率均明显低于对照组，体现了中药治病求本、整体调节、近期疗效肯定、远期疗效稳定的独特优势。

由于本研究的观察病例数偏少、研究对象地域局限，可能会存在一定的偏倚。下一步仍需进行大样本、多中心的随机对照研究，为中医药治疗复发性尿路感染的有效性寻求更可靠的证据。