益母草及其制剂的研究进展

叶林虎 贺梅 赵欣黔

【摘 要】 从益母草的化学成分、药理、毒理、质量控制和不良反应等方面进行综述，了解益母草及其制剂的研究概况。益母草含有多种化学成分，药理作用多样;益母草及其制剂在临床上具有一定疗效，但其质量控制和安全性评价方面信息还不够完善，其质量标准体系和安全性评价有待深入研究。

【关键词】 益母草;药理毒理;临床应用;质量控制;不良反应

【中图分类号】R284 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2019）1-0056-05

Abstract：Review on chemical constituent， pharmacology and toxicology， preparation and quality control， clinical application and adverse reaction of Leonurus japonicas and its preparations.To understand the research progress and clinical application of Herba Leonuri and its preparations，Herba Leonuri contains many kinds of bioactive constituents and its preparations play an important role in clinic， but its quality control and safety evaluation need to be further studied， the quality control system and safety evaluation of Herba Leonuri and its products should be further improved.

Keywords： Leonurus japonicas; Pharmacology and Toxicology; Clinical Application; Quality Control; Adverse Drug Reaction

益母草（Leonurus japonicus Houtt.）为唇形科（Lamiaceae）益母草属（Leonurus）植物益母草的新鲜或干燥地上部分，被收载于《神农本草经》和《本草纲目》，其具有活血调瘀、利尿消肿之功效。目前临床上有多种益母草的制剂，如胶囊、片剂、膏剂、颗粒剂和注射液等，主要用于治疗痛经、功能性子宫出血以及產后子宫复旧和药物流产等方面[1]。近年来研究还发现其在心脏保护等方面也具有较好的药理作用[2]。但随着临床使用量的不断增加，其不良反应报道也逐渐增多。本文从其益母草的化学成分、药理、毒理和质量控制报道等方面进行综述，以期能为益母草及其制剂的深入研究及临床安全、合理用药提供参考。

1 化学成分

益母草的化学成分研究显示，该植物富含生物碱类、黄酮类、香豆素类和萜类等化合物[3-4]。据报道[5-6]，不同地区益母草所含的主要活性成分水苏碱的含量有明显差异，不同采收时间的益母草质量也有明显差异，其中营养期采收的益母草所含总黄酮类成分和主要生物碱成分均较高，其次是在童子期采收的，而在花期和果期采收的含量均较低。黄建[7]研究发现，开花对益母草中益母草碱和水苏碱的含量有较大影响，开花后这两种成分的含量明显下降，提示开花后期不宜入药。此外，不同的干燥方法对益母草中的主要化学成分也有明显影响，研究显示以整株热风（70℃）干燥主要成分损失较少，是益母草最佳的干燥方法[8]。

1.1 生物碱类化合物 生物碱类成分被认为是益母草重要活性成分。益母草全草含生物碱，以益母草碱、水苏碱、益母草啶和益母草宁为主;其中益母草碱和水苏碱是《中国药典》规定的质控指标成分。近年来，刘娟等[9]还从该植物中分离、鉴定到哈帕卜宁碱-N-氧化物及其糖苷，伊贝碱苷A、西贝素及其糖苷多个生物碱化合物。

1.2 黄酮类化合物 黄酮类化合物是益母草的主要活性成分之一。益母草中含有多种黄酮苷元及其糖苷，其中黄酮苷元包括槲皮素、5，  7， 3′， 4′， 5′五甲氧基黄酮、汉黄芩素、大豆素和芜花素等[10];黄酮苷化合物主要是槲皮素糖苷如芦丁、金丝桃苷、异槲皮苷，山奈酚糖苷如山柰酚-3-O- （ 6′′-O-顺式对香豆酰基）-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚-3-O-芸香糖苷，和洋芹素葡萄糖苷等[10-12]。

1.3 萜类化合物 益母草富含多种萜类化合物，其中以二萜、三萜和环烯醚萜类化合物为主[13]。二萜类主要包括益母草素、前益母草素和前益母草乙素等化合物。Giang等[14]通过现代分离纯化手段从益母草中分离得到9个半日花烷二萜，包括leoheteronin A-E和hispanone等。周勤梅[15]等从中分离得到6个双螺环半日花烷型二萜，1个半日花烷型双降碳二萜和3个羽扇豆烷型降碳三萜化合物。Tasdemir等[16]分离得到多个环烯醚萜苷类化合物。

1.4 香豆素 杨槐等[17-18]通过多种柱色谱方分离法从益母草中分离得到多个香豆素类化合物，包括佛手柑内酯、花椒毒素、异茴芹内酯、欧芹酚甲醚、异欧前胡素、异栓翅芹醇、橙皮内酯水合物、异橙皮内酯和橙皮油内酯烯等。其中大部分香豆素化合物为首次从该属植物中分离得到。

1.5 其他化合物 包括环多肽类化合物、酚酸类化合物、甾体类化合物和挥发油类化合物等[19]。李义秀[20]从益母草中分离得到多个环形多肽类类化合物，包括益母草宁，cycloleonuripeptide E、F，cycloleonurinin和环益母草多肽A、B、C。此外，还分离得到多个酚酸化合物和β-谷甾醇等。邓屾和张琳等[3， 21]从益母草中分离得到次黄苷、腺苷、鸟苷、左旋色氨酸、苯丙氨酸等化合物。

2 药理、毒理作用

2.1 药理作用

2.1.1 提取物及不同部位的主要药理作用 益母草具有调经活血、兴奋子宫的作用，主要用于妇科疾病[22]。从悦等[23]通过比较研究益母草70%乙醇总提取物和乙酸乙酯层、HPD100乙醇洗脱不同极性部位和总生物碱对大鼠离体子宫平滑肌收缩活动活性的影响，结果发现总生物碱和大极性的酚酸类化合物能显著增强大鼠离体子宫平滑肌收缩活动。林建华等[24]通过多中心临床研究进一步证实益母草确有缓慢而持久的缩宫作用，和缩宫素联合能起到更好的效果，且药物安全性良好。

姜水印等[25-26]报道益母草生物碱不但能显著改善大鼠急性心肌梗死后的心功能，还能有效抑制去甲肾上腺素诱导的心肌细胞肥大。益母草具有较好的改善血液流变学，改善微循环、心肌缺血和抗血栓作用等;这些作用与其所含的生物碱类、萜类、环形多肽类和香豆素类等成分密切相关[27]。闫曼等[28]研究发现，益母草乙醇提取物可显著性降低高尿酸血症大鼠的血清尿酸和肌酐的水平，升高尿液中尿酸水平，能有效促进促进肾脏尿酸的排泄。苗明三等[29]通过雌雄激素诱导法建立老龄大鼠前列腺增生模型，研究益母草总碱对老龄大鼠前列腺增生的影响，结果发现益母草总碱对雌、雄激素诱导的老龄大鼠前列腺增生具有较好的治疗效果。李发胜等[30]报道益母草多糖具有一定的免疫调节作用。益母草外用还具有祛湿和止痒的功效。

2.1.2 单体化合物主要药理作用 单体化合物的药理作用研究主要集中在益母草碱和水苏碱上。覃美蓉等[31]通过大鼠离体子宫模型研究益母草碱和水苏碱对缩宫素合并用药的影响，结果发现低剂量时两个化合物对缩宫素所引起的子宫收缩呈抑制作用，而高剂量呈协同作用。李霞等[32]通过给早孕大鼠口服米非司酮和米索前列醇进行造模，以观察益母草碱对大鼠出血量、出血时间以及子宫形态变化的影响，结果发现益母草碱能显著减少子宫出血量，缩短出血时间，明显减少宫内滞留物，增强子宫收缩，并提高血清E2水平;进一步的机制研究发现益母草碱能促进大鼠子宫收缩，抑制出血的作用与其调节内皮素介导的信号通路有关[33-34]。

近年来研究发现益母草活性成分在心脑血管方面也有较好的保护作用[35]。徐玉平等[29]通过大鼠急性心肌梗死模型研究益母草碱对急性心肌梗死造成的心肌缺血和心肌细胞损害的影响，结果发现益母草碱对急性心肌缺血造成的心肌损伤有良好的预防性保护作用，其作用机制与提高心肌组织抗氧化能力有关。Liu等[36]通大鼠心肌梗死模型研究益母草碱对心肌的保护作用，结果发现益母草碱对缺血条件下乳鼠心肌细胞具有明显保护作用，能减少心肌梗死面积。杨槐等[18]对从益母草中分离得到的香豆素化合物进行活性筛选，结果发现异栓翅芹醇和九里香酮对ADP诱导的血小板聚集有显著的抑制作用。李义秀[20]等通过体外实验评价从益母草中分离得到的单体化合物的保肝活性，结果发现多个化合物对半乳糖胺引起的肝细胞损伤具有保护作用;同时还发现部分化合物對鱼藤酮损伤的PC12细胞也有保护作用。

2.2 毒理作用 孙晓倩等[37]采用经典急性毒性实验法，观察给大、小鼠灌胃益母草总生物碱后的急性毒性。结果显示，给大、小鼠灌胃益母草总生物可造成急性毒性损伤，小鼠对益母草总生物碱提取物的LD50为5.707g·kg-1·d-1，对大鼠的LD50为4.510g·kg-1·d-1，死亡动物出现俯卧昏睡、怠动、呼吸急促和抽搐等症状。罗毅等[38]通过给小鼠连续灌胃益母草总生物碱（0.615、1.23mg kg-1·d-1）15d后研究总生物碱对小鼠肝、肾的亚急性毒性作用，结果显示，仅高剂量组小鼠的AST升高，其他指标无明显变化，且全部给药组小鼠肝、肾组织病理均未见明显改变。蔡浙毅等[39]通过给大鼠灌持续灌胃不同剂量（0.8、1.6、3.2g）的益母草水煎剂30、45或60d后，研究其对大鼠肾功能的影响;结果显示，益母草对肾小球无明显的损伤，但高剂量组可引起肾间质轻度炎症和纤维组织增生，肾小管出现轻度脂肪变，提示长期服用大剂量益母草可能会导致肾损伤。

吕丽莉等[40]通过给予大鼠大剂量（30、60、120g/kg）的益母草乙醇提取物90d后，观察其毒性作用，研究结果显示，益母草醇提取物可增高血中尿素氮、肌酐含量，并出现不同程度的肾小管损伤，且这种肾损伤有明显的剂量依赖性;黄伟等[41]进一步对益母草乙醇提取物致肾损伤的机制进行研究，发现其主要与机体的氧化应激诱导肾细胞脂质过氧化作用增强有关，和脂质过氧化与组织内活性分子巯基损耗有关。因此，在临床使用益母草及其制剂的过程中，应注意把握使用剂量和使用时间，以免发生肾损伤。

3 益母草药代动力学研究

晁志[42]通过高效液相色谱技术建立测定益母草碱在血浆中的分析方法，研究益母草碱在大鼠体内的药代动力学，结果显示益母草碱在大鼠体内迅速分布，呈二室内开放模型，代谢消除相对缓慢，生物半衰期为6h。张金莲[43]通过Beagle犬和大鼠研究益母草碱的药代动力学，结果显示，益母草碱在Beagle犬体内的生物利用度相对较低，仅为7.5%，半衰期约为2h，在20mg/kg剂量下连续给药多次后没有出现明显的蓄积，静脉和灌胃给药都符合二室模型的特征;其主要代谢酶是UGT1A1。毒代动力学研究显示，单次给Beagle犬灌胃（80，240，800mg/kg）益母草碱后，其原型和主要代谢产物的AUC随剂量不成比例增加，相同剂量连续给药28天后，蓄积量随着剂量增加而增加，出现蓄积现象;但给大鼠连续灌胃给药（200、600、2000mg/kg）却未见明显蓄积;在两种动物中均未见明显毒性反应。

4 益母草及其制剂质量控制

目前对益母草及其制剂的质量控制主要集中在测定益母草碱和盐酸水苏碱的含量方面，《中国药典》2015年版亦以这两个成分作为质控指标。邓哲等[44]通过制备多批不同品质的益母草汤剂，建立其HPLC指纹图谱，并对盐酸益母草碱和盐酸水苏碱进行含量测定，建立益母草制剂的质控方法。周超等[45]采用液质联用技术，建立测定盐酸水苏碱与盐酸益母草碱含量测定的方法，该方法灵敏度高，检测限低的优点。何成军等[46]采用现代分离和分析手段，从益母草注射液中分离并鉴定出15个成分，其中包括9个生物碱、4氨基酸及其衍生物和2个呋喃羧酸类化合物。钟宁远等[47]通过高效液相色谱技术，建立益母草流浸膏的指纹图谱和多指标成分含量分析的方法，以其中的6个特征峰作为指纹图谱，进一步鉴定其中3个并进行含量测定，该方法在益母草的质量控制方面相对更加科学、有效。然而，研究显示[45]，目前部分益母草药材及其制剂中的益母草碱和水苏碱的含量都达不到药典的要求，不同生产企业之间的不同制剂含量也有显著差异，而且同一企业生产的不同批号之间也有较大差异。

益母草含有多种成分，而质控体系只是简单的以两种成分作为指标，不能有效的反映益母草药材及其制剂的整体质量水平，无法保证质量的稳定和临床疗效。因此，在质量控制方面还有待于进一步深入研究，以提高益母草药材及其制剂的含量，促进临床用药安全、有效。

5 临床应用

益母草的制剂主要包括益母草注射液、益母草膏、益母草口服液、益母草流浸膏、益母草颗粒、益母草胶囊等。除了单独使用外，益母草還是多种复方的重要组成部分。

益母草注射液的主要成分是益母草总生物碱，其在产后出血的防治方面具有重要作用，主要用于预防和治疗子宫收缩乏力所致的产后出血（包括晚期产后出血）;减少流产后子宫出血;和修复流产后子宫内膜损伤[48]。临床研究显示，益母草注射液与缩宫素等药物合用，具有协同互补作用，能促进产后子宫复位，减少产后流血[24]。此外，在微创手术出血、月经过多、上环、取环、子宫肌瘤核除术等方面亦有一定的疗效[48-49]。除了用于妇科方面外，益母草注射液还用于血瘀高粘血症、冠心病、急性脑梗死和动脉硬化性脑梗死等疾病的治疗[50]。

益母草片、益母草颗粒、益母草胶囊、益母草膏、益母草口服液等都是由益母草水提取物制备而成，具有活血调经的功能，临床主要用于血瘀所致的月经不调、产后恶露不绝，症见经水量少、淋漓不净、产后出血时间过长及产后子宫复旧不全等的治疗。宋志秀等[51]报道缩宫素联合益母草颗粒可有效减少药物流产阴道出血量及时间。

6 临床不良反应

随着临床对益母草及其制剂的广泛使用，不良反应报道也不断增多[22， 52]。曾有报道[53]一名患者因闭经服用大剂量（400g）益母草煎剂后出现头疼、腹痛伴周身发麻，继而上消化道出血、阴道出血、尿血致最终抢救无效死亡。近年来有多例关于益母草制剂与西药联用过程中引起呕吐、皮肤刺激、过敏性反应、血压升高、胸闷憋气、颜面潮红和宫缩疼痛等不良反应的报道[22]。林树松[54]报道多例产后精神病患者在服用含益母草的方剂后而出现腹痛症状。不良反应往往与所服剂量密切相关，有多例报道显示患者在过量服用益母草后，出现了乏力、多汗、肢体麻痹、血压过低、呼吸加快，同时部分患者还伴有腰痛、尿血、宫血或流产等症状[22]。

7 展望

中药是一个复制的体系，其复杂性在于所含在成分的多样性。中药药效不是来自某个单一的成分，而是来自于多种成分之间的协同或拮抗作用。近年来的研究发现，中药的疗效是其化学物质作用于人体，使机体的生理机能或生化反应发生一系列复杂变化的过程;但是，并不是所有的化学成分都能够被吸收，只有被机体吸收的那部分物质才能发挥药效作用[55]。益母草所含成分多样，其在妇科疾病治疗的方面的疗效得到临床肯定。但目前仅以其所含的个别成分来反映益母草及其制剂的质量或功效，是不够科学的。在益母草及其制剂的质量控制方面，以其相应的吸收入血成分或指纹图谱来代替单一成分可能会更为科学。

虽然人们对益母草及其制剂药理作用的研究取得了一定成果，但对其安全性和质量控制方面还有待进一步研究。近年来益母草颗粒等制剂发生了多例药物不良反应，但其说明书中的药物不良反应仍是尚不明确。此外，说明书上也没有药物相互作用方面的信息。这些不详细的说明书往往会增加临床用药的困难。

因此，在后续的研究中，笔者认为应加强对益母草及其制剂的安全性的评价，在用药后应注意观察潜在的药物不良反应。还应进一步研究其潜在药物相互作用，如药物代谢酶与转运体蛋白等介导的药物相互作用。通过上述研究不断完善相关信息，将有利于提高临床对益母草及其制剂的安全、合理运用，降低临床不良反应的发生率和用药风险。

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（收稿日期：2018-11-09 编辑：刘斌）