术前新辅助化疗对食管鳞癌患者胸腹腔镜手术及预后的影响

华胸怀 魏秀峰 史可峰 于永魁 李印 陈先凯 刘奇 曲戈 李浩淼 钱如林

食管癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，手术是首选的治疗方案，但单纯手术治疗的效果并不尽人如意。尤其Ⅱ～Ⅲ期食管癌患者，单纯手术切除者3年生存率仅为6%～40%，中位生存期为9～24个月[1]。为提高这部分患者的生存期，有学者提出食管癌术前可行新辅助放化疗或新辅助化疗[2]。本研究收集168例食管鳞癌患者的资料，回顾性分析术前新辅助化疗对食管鳞癌患者胸腹腔镜手术及预后的影响。现将结果报道如下。

对象与方法

一、临床资料和分组

1. 临床资料：2012年1月—2013年12月，河南省肿瘤医院胸外科同一治疗组连续收治的食管鳞癌患者共168例，其中80例接受术前新辅助化疗(联合治疗组)；88例接受单纯胸腹腔镜手术治疗(单纯手术组)。所有患者治疗前行颈部彩超、胃镜或超声胃镜、胸腹部增强CT、上消化道造影和骨扫描检查，且病理诊断为食管鳞癌，排除其他严重合并症，可耐受化疗和手术。

2. 分组。新辅助化疗组：予多西紫杉醇70 mg/m2，第1天静脉滴注；顺铂70 mg/m2，第2天静脉滴注，21 d方案，共2个周期；化疗期间，复查血常规、肝肾功能，评价骨髓抑制及肝肾功能损伤程度；新辅助化疗结束后，复查胸腹部CT、上消化道造影及超声胃镜，再次评估肿瘤分期、疗效；4周后手术。单纯手术组：患者在完善相关检查后同期直接手术。

患者手术均由同一医疗组医师完成。手术方式均为胸腹腔镜下经右胸、上腹及左颈切口的食管癌根治加全纵隔及腹腔淋巴结清扫术。颈部吻合采用手工分层吻合技术。

二、 评估项目

1. 疗效及不良反应：联合治疗组与新辅助化疗结束后，根据实体瘤疗效评价标准对患者进行疗效评价，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)，以CR+PR计算新辅助化疗客观有效率(RR)。不良反应依据NCI-CTC 4.0版标准分0～4级。

3. 随访：采用门诊定期复查和专人电话随访的方式进行，以月为单位，终身随访。术后1～2年内每3个月随访1次，3～4年内每半年随访1次，5年及以上每1年随访1次。总生存期定义为手术至患者死亡或随访终止时间。

三、 统计学方法

数据 分析采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料的比较采用t检验；计数资料比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier和Log-rank检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、 两组患者基线资料比较

统计学分析显示，新辅助化疗组患者与单纯手术组患者的性别构成、平均年龄、病变部位、肿瘤T分期和N分期比较，差异均无统计学意义(P<0.05)(表1)

二、 新辅助化疗后再评估

联合治疗组80例患者均顺利完成2周期的新辅助化疗。其中临床CR 19例(23.8%)，PR 47例(58.8%)，RR为66例(82.6%)，SD 8例(10.0%)，PD 6例(7.5%)。不良反应主要包括消化道反应和骨髓抑制。消化道反应中，0级41例、1级23例、2级9例、3～4级7例(8.8%)，多表现为厌食、恶心呕吐、便秘，经积极对症处理后缓解。骨髓抑制中，0级38例、1级29例、2级8例、3～4级5例(6.3%)，多为白细胞及中性粒细胞计数减少，经升白药物处理后均好转。所有患者均未出现严重的肝肾功能损害，无因不良反应而不能耐受手术的病例。

三、 手术情况

1. 肿瘤切除及淋巴结转移情况：两组患者均按计划顺利完成胸腹腔镜手术。联合治疗组总切除率为100%，其中完全切除(R0切除)75例，另5例因瘤体侵及主动脉或左主支气管仅行姑息性切除，根治性切除率为93.8%(75/80)；单纯手术组总切除率为93.2%，其中R0切除73例，姑息性切除9例，探查6例，根治性切除率为83.0%(73/88)；联合治疗组总切除率和根治性切除率均优于单纯手术组(P=0.041，P=0.047)。

联合治疗组平均淋巴结清扫数为16枚，单纯手术组为19枚(P= 0.256)；联合治疗组19例淋巴结转移，单纯手术组39例淋巴结转移；淋巴结转移率分别为23.8%和44.3%，淋巴结转移度分别为6.7%和9.3%，差异均有显著统计学意义(P=0.013，P=0.024)。联合治疗组各站淋巴结转移数占总转移数的比例：左喉返神经旁17%、右喉返神经旁32%、气管旁5%、食管旁6%、隆突下12%、贲门胃左侧10%、脾动脉旁9%、肝总动脉旁9%；单纯手术组各站淋巴结转移数占总转移数的比例分别为：左喉返神经旁15%、右喉返神经旁39%、气管旁5%、食管旁7%、隆突下12%、贲门胃左侧11%、脾动脉旁6%、肝总动脉旁5%。

2. 术中情况及术后并发症：联合治疗组与单纯手术组术中出血量与手术时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。联合治疗组住院天数较少(P=0.044)。

表1 联合治疗组和单纯手术组食管鳞癌患者基线资料比较

联合治疗组无术后死亡患者；单纯手术组死亡2例，其中1例死于消化道出血，1例死于严重肺部感染，两组间差异无统计学意义(P=0.469)。两组患者术后常见并发症包括吻合口瘘、肺部感染、胸腔感染、乳糜胸、心律失常、切口感染，两组患者各并发症发生率间的差异均无统计学意义(P>0.05)(表 2)。

三、 总生存及无瘤生存率

168例患者术后均获得随访，最长随访期69个月，中位随访时间为38个月。联合治疗组术后第1、2、5年总生存率分别为93.3%、72.8%和42.7%，单纯手术组分别为90.2%、68.9%和36.8%。联合治疗组患者的总生存率优于单纯手术组，但差异无统计学意义(P=0.310)(图1)。联合治疗组第1、2、5年无瘤生存率分别为90.2%、62.7%和38.8%，单纯手术组分别为81.1%、54.1%和21.6%，差异有统计学意义(P<0.01)(图2)。

(2)八达岭野生动物园安装监控摄像头共106个，东北虎园东北门、西北门各有1个监控摄像头，运行状况良好。由此可见，假若动物园工作人员随时查看监控录像，应该可以及时发现危险的发生并且采取措施。

表2 联合治疗组与单纯手术组围手术期指标比较

图1 联合治疗组与单纯手术组患者总生存率比较(P=0.310)

图2 联合治疗组与单纯手术组患者无瘤生存率比较(P=0.01)

讨 论

目前早期食管鳞癌的治疗采用直接手术的方法即可获得根治性切除，但由于早期食管癌患者的症状隐匿，不易被发现，一旦确诊，大部分患者已处于疾病的中晚期，往往伴随局部或全身不同部位的转移，单纯外科手术很难获得较好的临床疗效[3-4]。对于Ⅱ～Ⅲ期进展期食管癌患者而言，单纯性手术者3年生存率仅为3%～40%，中位生存期为9～24个月。新辅助化疗作为食管癌术前化疗联合手术的治疗模式被提出后，尽管存在不同程度的争议，但在实际临床中其应用也越来越广泛。

食管癌新辅助化疗常采用的方案主要为氟尿嘧啶联合铂类及紫杉醇联合铂类的两药化疗[5]。目前临床上较多采用紫杉醇联合铂类化疗方案。本研究采用多西紫杉醇联合顺铂的方案，CR率达23.8%，高于国外报道的2%～13%，近似于新辅助放化疗后的病理完全缓解率[6-7]。王建飞等[8]采用紫杉醇联合顺铂行新辅助化疗治疗中晚期食管癌，总体有效率为38.1%，且新辅助化疗可提高肿瘤切除率。相关研究表明紫杉醇联合顺铂新辅助化疗对以鳞癌为主的食管癌患者效果满意，进行诱导化疗后的手术可提高患者的远期生存率[9-10]。本研究也证实了该方案在食管鳞癌患者新辅助治疗中的地位。

新辅助化疗后的食管癌手术多为开放性手术，创伤大、术后并发症发生率高。胸腹腔镜食管癌根治术中淋巴结清扫程度是胸外科医师关注的焦点问题，也是与开放性食管癌根治术对照分析的重点[11]。事实上，由于腔镜本身的局部放大作用及无盲区的操作视野，再加上腔镜技术的不断提高，胸腹腔镜下食管癌根治术具有微创的效果并能达到淋巴结清扫的要求，与开放性手术相比，淋巴结清扫可能更彻底[12]。目前胸腹腔镜下食管癌根治术是一种成熟的技术，同样适用于局部进展期的食管癌患者。本研究的结果也进一步证实了新辅助化疗后的食管鳞癌患者采用胸腹腔镜下切除可获得同样的疗效。

术前诊断为T2期以上的食管癌患者行新辅助化疗可显著延长其长期生存率[13-14]。日本学者主张将新辅助化疗作为Ⅱ～Ⅲ期食管鳞癌患者规范化治疗的一部分[15]。但也有欧洲多中心回顾性研究[16]报道，低于T2N0期的食管癌患者对新辅助化疗受益不明显。

就流行病学特点而言，西方国家以食管腺癌为主，包括我国在内的东方国家则以食管鳞癌为主。两者在组织学特征、肿瘤生物学行为方面差异性较大，同时在肿瘤部位及化疗药物敏感性、不良反应耐受性诸多方面存在不同。本研究结果显示：化疗不良反应以1～2级为主，3～4级较少，且经积极对症处理后均获得缓解，无中断化疗及化疗相关死亡病例出现。进一步证实了多西紫杉醇与顺铂联合具有协同作用，在显著增加诱导治疗后手术疗效的同时，不会明显增加化疗不良反应的发生。

本研究结果显示：联合治疗组患者术中组织水肿较为明显，可能与药物反应有关。与单纯手术组相比，联合治疗组术中出血量较多，但差异无统计学意义。另外，联合治疗组手术时间较单纯手术组缩短，可能与新辅助化疗降低T分期有关，瘤体与周围组织间结构相对疏松，手术难度系数降低。有研究表明新辅助化疗可降低食管癌活性，导致局部晚期患者肿瘤周围癌性粘连纤维化，提高手术切除率[17]。住院时间方面，单纯手术组患者较联合治疗组延长，主要原因是1例患者术后出现胸胃-纵隔瘘，2例患者出现颈部吻合口瘘。这些结果说明术前辅助化疗联合胸腹腔镜手术不会增加术后并发症，优于单纯手术。

另外，本研究结果发现，与单纯手术组患者相比，联合治疗组患者的淋巴结转移率及淋巴结转移度较低，提示新辅助化疗在控制淋巴结转移方面是有效的。多项研究[18-19]显示淋巴结转移程度与患者预后直接相关，淋巴结转移提示预后较差。接受新辅助治疗的食管鳞癌患者，清扫淋巴结数量增多可改善总生存率[20]。本研究发现，联合治疗组与单纯手术组食管胸下段鳞癌患者发生上纵隔淋巴结转移的比例分别为15%和28%；这些结果表明上纵隔淋巴结清扫对食管胸下段鳞癌同样重要。胸腔镜下手术对纵隔淋巴结清扫更为彻底，联合新辅助化疗可改善患者的生存预后[21]。

本研究结果发现，联合治疗组总生存率较单纯手术组高，但差异无统计学意义。Tebbutt 等[22]纳入8项随机分析的研究显示：新辅助化疗可提高患者的总生存率，但仅有1项结果的差异有统计学意义。该分析认为新辅助化疗2年生存率可提高7%；进一步分层显示新辅助化疗可提高食管腺癌患者的生存率，但鳞癌患者并无生存获益。本研究中联合治疗组第1、2、5年总生存率及无瘤生存率均优于单纯手术组，原因除了与新辅助治疗提高R0切除率外，还可能与化疗消除微转移病灶有关[23-24]。

综上所述，多西紫杉醇联合顺铂方案的新辅助化疗联合胸腹腔镜手术治疗食管鳞癌可降低肿瘤临床分期，减少淋巴结转移风险，提高手术切除率，且不增加不良反应和手术并发症，值得临床推广。但目前对新辅助化疗的具体方案、周期、剂量、化疗后手术时机的选择及新辅助化疗后的疗效评价尚缺乏统一标准，且缺乏能预测获益人群的分子生物学指标。另外，针对食管鳞癌新辅化疗的临床研究较少，Ⅲ期临床试验更为少见，尚需更大样本的随机临床试验来进一步研究。