Ⅰ期周围型非小细胞肺癌外科治疗的研究进展与展望

黄麟 郑斌 吴维栋 陈椿

近几十年来，全球肺癌的发病率和病死率迅速上升，每年约130万人死于肺癌。在男性癌症死亡患者中，肺癌已居首位，比例高达30%；而在女性癌症死亡患者中的比例也高达26%，为第二大死因[1]。最近的一次全球癌症数据报道中，每年新发肺癌患者约180万人，每年死于肺癌的患者约160万人[2]，仍然呈现出继续增长的趋势，而且80%以上的肺癌患者病理结果是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，分期主要呈现出以早期周围型肺癌为主，晚期中央型肺癌所占比例下降的情况[3]。近年来，立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy， SBRT)、影像引导下射频消融治疗(radiofrequency ablation， RFA)等[4-5]新技术的出现为早期肺癌的治疗提供了新的手段，因缺乏大样本、多中心、前瞻性的研究数据，所以尚未被定为标准的治疗方式。因此，在治疗方式上，手术仍是早期肺癌首选的治疗方式，术后5年生存率可达70%以上[1]。现根据2017年UICC/AJCC第8版肺癌TNM分期标准Ⅰ期为T1a-2aN0M0，ⅠA1～ⅠB期。周围型肺癌是指位于比亚段支气管更靠近周围气道的肿瘤。本文对Ⅰ期周围型NSCLC外科治疗的进展进行综述。

一、 术前筛查进展

早些年，痰细胞学检查及X线胸片筛查早期肺癌的多项研究结果提示,虽然进行外科诊疗的肺癌患者较前增加许多，但是其总死亡率未见明显下降。可是，随着科技的进步，影像学技术的发展，以及人们生活水平的提高，低剂量螺旋计算机断层成像(computed tomography，CT)已广泛应用于常规体检筛查，使得越来越多的周围型小结节被发现，有两项较为权威的研究结果说明了其对肺癌诊疗的影响：国际早期肺癌行动计划(the International Early Lung Cancer Action Program，Ⅰ-ELCAP)显示低剂量螺旋CT扫描能够增加早期肺癌的检出率[6]；美国国家肺癌筛查试验(National Lung Screening Trial，NLST)提示肺癌特异性病死率分析显示低剂量CT筛查使肺癌病死率降低[7]。因此，可以认为肺癌的早期诊断及临床评估是提高肺癌患者生存率的关键因素。

术前筛查中CT能够准确评估原发肿瘤的大小，结合磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、锁骨及颈部淋巴结彩超、腹部彩超、全身骨骼显像能够对其周围组织、器官的侵犯情况，以及肿瘤远处转移的情况进行充分评估。

术前常规纤维支气管镜可以直接观察到肿瘤的具体位置及距离隆突、主支气管的距离，但是Ⅰ期周围型非小细胞肺癌很难在常规纤维支气管镜下取得阳性的病理或细胞学结果。术前CT引导下经皮肺穿刺活检术，能够对肿瘤明确病理，这对手术方式的选择有很好的指导意见，更有利于保留患者的肺功能；而对于不适合行经皮肺穿刺活检术的患者，电磁导航支气管镜能够取得组织明确病理活检。Eberhardt等[8-9]研究发现电磁导航支气管镜能够取得组织明确的病理活检结果，且与病灶大小无关，术后并发症少，无需特殊处理，与经气管镜超声引导针吸活检术(endobronchial ultrasound-guided transbronchial needle aspiration，EBUS-TBNA)联合应用有助于进一步提高周围型肺疾病患者的确诊率，且不增加并发症的发生风险。

术前筛查评估中，正电子发射计算机断层显像 (positron emission tomography-computed tomo-graphy，PET-CT)检查也具有较为重要的作用。因为胸部CT和PET-CT检查相结合是无创解剖评估纵隔淋巴结最好的临床研究方法，同时也能在一定程度上评估所检查部位的转移情况。既往研究发现PET-CT评价肺癌N分期的敏感度及特异度分别为74%和85%[10]。若有淋巴结可疑或需要明确诊断时，进一步的有创检查是提高诊断准确率最好的办法。现今，有创淋巴结检查方法多种多样，比如经支气管针吸活检术(transbronchial needle aspiration,TBNA)、超声内镜引导下细针穿刺活检术(endoscopic ultrasound-guided fine-needle aspiration，EUS-FNA)、EBUS-TBNA等。由于Ⅰ期肺癌可能出现淋巴结转移，所以这些新技术的成熟和推广使用，不仅使得术前肺癌纵隔淋巴结筛查的手段多样化，也有助于提高筛查定位和病理分期的准确性，对后续外科治疗计划的制订有很大的帮助。

二、 手术治疗模式进展

1. 从裸眼手术时代进阶到电视胸腔镜手术时代

自从1933年Graham首次报道了解剖性全肺切除术治疗肺癌患者开始，人们便已经对肺癌的外科手术方式进行了系统的研究[11]。曾经开放手术经典的后外侧切口入路途径进行肺叶切除联合纵隔淋巴结清扫术是标准的肺癌外科治疗方式。但是，开放手术存在手术创伤大、术后伤口疼痛剧烈、术中出血量多、手术时间长、术后恢复慢、术后住院总时间长、术后并发症发生率高等诸多不良因素。20世纪80年代末期，胸腔镜设备和器械开始出现，使得肺癌的外科治疗转向微创化手术。Swanson等[12]首次在报道中提到电视胸腔镜手术(video-assisted thoracic surgery，VATS)下肺叶切除的定义为在胸壁上制作2～3个孔，没有用拉钩或肋骨撑开，通过胸腔镜投放至电视屏幕上观察胸腔，行血管、支气管分别结扎处理以及肺门、纵隔淋巴结切除或采样。此后，国内外多位学者相继报道了胸腔镜手术经验研究，引起了胸外科医师的广泛兴趣[13-14]。VATS具有创伤小、恢复快、长期生存效果与开放手术相似等优势，遂已成为早期肺癌的标准外科手术方式。2006年，NCCN指南就明确指出在不违背胸部肿瘤外科治疗原则的基础上，推荐行肺癌微创外科治疗[15]。当然，不同的医学中心胸腔镜下肺叶切除术的方式也各不相同，癌症与白血病协作B组39802(the Cancer and Leukemia Group B39802，CALGB 39802)第一个关于标准胸腔镜肺叶切除术的前瞻性多中心临床研究结果评价了胸腔镜下对ⅠA期肺癌行肺叶切除术的可行性和安全性[12]。目前，Ⅰ期周围型NSCLC是VATS的最佳适应证。

2.胸腔镜手术时代下的多元手术模式进展

随着人们对切口美观性的认识逐步提高，医师对手术切口极限化的追求不断深入，VATS已演变出多种不同的手术方式——从胸腔镜辅助小切口到四孔法、三孔法、单操作孔(两孔)，甚至目前已经发展到单孔法[16-17]。随着医疗技术的不断发展，在治疗规范内，提倡方式多样化，术后恢复快速化。在切口位置上，有常规的经胸VATS，也有创意性地经剑突下切口VATS；在术中麻醉方式上，有气管插管静脉-吸入复合全身麻醉(简称静吸复合麻醉)VATS手术，也有非插管VATS手术[18-20]。下面就简单介绍一下胸腔镜手术时代发展的几个突破性手术模式。

(1) 胸腔镜辅助小切口手术：胸腔镜下辅助小切口的手术方式将胸腔镜与开放手术相结合，手术视野与开放性手术相类似，可以作为开放手术与微创手术的过渡性手术方式。主要为腋下12～15 cm切口，较常规开放手术小，将腔镜镜头置于手术切口边缘，起到辅助照明及放大功能。该种手术方式费用低、创伤较开放手术小，对于背阔肌、斜方肌等胸壁肌肉群损伤小，术后对上肢活动的影响较小，患者的接受度较高，在于胸外科当时的发展情况及患者的接受度上是具有现实意义的。现在主要运用于肿物较大不易取出或侵犯部分周围组织或者器官，术中出现出血意外等，当然也常用于少数刚刚开始发展胸腔镜手术或者发展不佳的基层单位；而在胸腔镜手术发展较好的地区和单位针对Ⅰ期周围型肺癌较少运用该种手术方式。

(2) 单孔胸腔镜手术：2004年Rocco等[21]首次提出单孔胸腔镜手术(single-portvideo-assistedthoracoscopicsurgery，SP-VATS)在肺楔形切除术中的应用；2011年Gonzalez等[22]首次报道了SP-VATS下肺叶切除术。SP-VATS是将胸腔镜手术发展至“极限美”的一种手术方式。常规SP-VATS是在全麻后双腔气管插管后，行健侧单肺通气，取健侧90°卧位，于腋前线第5肋间作长约4 cm切口为操作孔，未用器械撑开肋骨，同一切口置入胸腔镜探查。随着SP-VATS被国内外专家广泛认可后，如今单孔胸腔镜下肺叶切除术，已经成为许多医学中心常规的手术方式[23-24]。此类手术具有手术切口小、术后疼痛轻、住院时间短等优势，对于Ⅰ期周围型肺癌患者行SP-VATS是安全可行的。但是，SP-VATS手术操作难度大，器械间容易相互阻碍，对于扶镜手的要求也相对较高，对于没有胸腔镜手术经验的新人而言，需要比非SP-VATS更长的学习曲线才能够掌握这项手术技能。

(3) 非插管VATS 手术：双腔气管插管麻醉保证了术中患者肺部通气及术中视野暴露的需要，已成为胸外科手术中不可或缺的一部分。但是，术后易引起各系统的并发症，最常见的就是术后咽喉疼痛及刺激性咳嗽[25-26]，而自主呼吸非插管硬膜外麻醉可以较好地避免相关不适症状的出现。自从2004年Pompeo等[27]首次报道在非气管插管下行VATS肺肿物楔形切除术开始，国内外已对该项技术进行充分的研究并将该技术成功应用于VATS下肺大泡切除术、肺减容术、肺叶切除术等胸外科手术中[27-31]。具体非气管插管胸腔镜手术的麻醉部分操作[32]如下：麻醉前30 min肌肉注射咪达唑仑0.06 mg/kg和阿托品0.01 mg/kg，手术胸段硬膜外阻滞穿刺点为T7～8或T8～9。非气管插管VATS的部分与普通胸腔镜无区别。非插管硬膜外麻醉VATS将微创理念整体化，不只是在胸外科手术上做到了微创化，还使得麻醉过程微创化。对于Ⅰ期周围型肺癌患者行这类手术不但具有了微创胸外科手术的优点，还具有麻醉时间短、术后恢复快、术后并发症少等优势。

3. 人工智能时代下机器人手术发展

20世纪末，达芬奇机器人手术系统诞生，创造了主刀可以不用上手术台，仅在台下就能够完成手术的时代。在手术操作上，它不仅具备了胸腔镜的诸多优点，还具备了突破人手局限的可转腕360°器械，在狭窄解剖区域中的操作具有比人手更加灵活、方便、安全的优势等[33-35]；在视野观察上，具有3D放大高清成像系统，可由术者随意调节镜头方向。常规的机器人手术系统辅助下肺部手术的操作如下：静吸复合麻醉后行双腔管气管插管，健侧90°卧位，下胸部垫高，健侧单肺通气，双手屈曲抱枕于头前，呈折刀位；器械孔及镜孔位可根据病变位置及各单位术者操作习惯适当调整，孔数可根据使用机械臂情况进行调整。笔者习惯常规取腋中线7肋间为进镜孔，肩胛线第7肋间或第8肋间、锁骨中线第4肋间为器械孔，腋前线第6肋间为辅助口。达芬奇机器人手术系统的出现引起了胸外科专家们的兴趣及重视，尤其在手术学习曲线上曾有学者研究发现，缺乏VATS经验的人同样能够通过机器人完成肺叶切除术[36]，类似的研究也屡见不鲜，这一特点的提出有利于术者的培养。国内外众多学者还对其在肺癌治疗效果上进行研究，认为在严格遵循胸腔镜肺部手术适应证为前提下，对Ⅰ期周围型肺癌运用达芬奇机器人手术系统行肺叶切除术是安全可行的[37-40]。

4. 精准医学新时代手术切除范围的发展

近年来，精准医学治疗模式的不断推广，在完整切除肿瘤病灶的前提下，减少手术创伤，最大限度地保存正常肺组织、保留肺功能成为外科手术追求的发展方向。因此，目前胸外科界在这类问题上存在争议的焦点就在于亚肺叶切除(肺段切除、楔形切除)与肺叶切除治疗肺癌的治疗效果孰优孰劣。

1995年，肺癌研究组(Lung Cancer Study Group，LCSG)的随机对照试验对于肺叶切除与亚肺叶切除治疗T1N0M0非小细胞肺癌的前瞻性多中心随机对照研究结果显示：在术后远期生存率上，亚肺叶切除与肺叶切除的术后疗效相近，但是亚肺叶切除，尤其是肺楔形切除在局部复发率上远高于肺叶切除[41]，肺叶切除被作为早期肺癌外科治疗的标准术式。由于疾病谱的改变，早期肺癌患者数量急剧增多，从最早期的全肺切除术治疗肺癌，到肺叶切除术是肺癌治疗的“金标准”，如今肺段切除术治疗早期肺癌一直向这一标准术式发出挑战。有研究发现，早期肺癌，尤其是病灶直径<2 cm的周围型肺癌使用肺段切除术是安全可行的，能保留更多肺功能并降低术后并发症发生率，可达到与肺叶切除术相同的根治效果，最重要的是在肿瘤复发和生存预后方面无显著差异，同时可以显著提高患者的术后生存质量[42-45]。2015年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[46]中提出可优选解剖性肺段切除而不是肺叶切除的手术指征：对直径<2 cm的周围型肺结节，且满足下列指标中至少一项者[如病理为原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)，肺磨玻璃影(ground-glass opacity，GGO)成分≥50%，肿瘤倍增时间≥400 d]。同年，我国原发性肺癌诊疗规范[47]也明确指出肺段切除指征：①患者高龄或肺功能较差，或行肺叶切除术有主要风险者；②CT提示直径≤2 cm的肺实质外侧1/3周卫星病变，并具备以下一个特征：病理证实为腺癌、CT随诊1年以上高度可疑癌或CT提示GGO中实性成分≤50%；③保证切除肺组织切缘距离病变边缘≥2 cm或切缘距离≥病变直径，术中快速病理为切缘阴性；④在决定肺段切除术前，应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。

现在有部分中心所开展的肺段手术已经成为其常规手术方式之一，那么精确定位靶段就是手术切除的关键所在。既往有荧光染色剂静脉注入法、CT引导弹簧圈、hookwire定位法等，目前在人工智能时代的驱动下，已经成功将CT扫描三维重建技术与手术靶病灶定位相结合，能够在术前准确地重建出靶段、联合靶段，甚至亚肺段的解剖结构及病灶位点[48-49]。

三、 淋巴结切除方式进展

即使是Ⅰ期肺癌也存在隐匿性淋巴结转移可能，那么如何优化淋巴结切除，是清扫还是采样，是倾向多清还是倾向少清，这一系列问题一直是肺癌外科治疗的研究热点。纵隔淋巴结清扫一直是早期肺癌的标准淋巴结清扫方式，但这种淋巴结清扫的并发症较多，一直是胸外科手术医师的困扰。因此，国内外开展了诸多相关研究。曾有随机对照试验[50]表明，对于术中采样确定无纵隔淋巴结转移的早期肺癌患者行纵隔淋巴结清扫与纵隔淋巴结采样远期生存效果相似。曾有回顾性研究发现，不同肺叶段位置的肿瘤存在不同的淋巴结转移途径，因此有学者提出根据肿瘤位置进行的特异性淋巴结清扫[51]，而且这种淋巴结清扫方式术后局部复发率与纵隔淋巴结清扫类似[52]。当然，为了准确判定淋巴结切除范围，可在术前利用99mTc标记硫胶体、锡胶体淋巴结闪烁判定法，也可在术中使用生物活性染料法，如吲哚菁绿、放射性核素确定可能转移的淋巴结，但因有效率不高、程序复杂、费用昂贵，限制了其推广和应用。

四、 术后康复进展

快速康复外科是指应用各种有效措施对手术患者进行干预，减少手术并发症，加速患者术后康复的方法。可以认为是微创理念在术后康复管理中的运用。许多单位或中心都提倡“早”——早进食、早活动，而胸管引起的疼痛是胸外科术后阻碍“早”的主要因素，也阻碍了术后适当咳嗽排痰，增加了术后肺部感染及肺不张的风险。因此，术后早拔管、放小管、不放管等应对措施纷纷出现。有研究[53]表明，以往胸管拔除指征为没有漏气且每天引流量少于200 mL，但是每天引流量为500 mL拔除胸管也并不增加胸腔积液的风险；留置超细引流管，管身柔软，在重力作用及肺挤压下其又位于胸膜腔最低点，实时引流更充分，还能缓解疼痛[54]；对于早期肺癌楔形切除患者选择性地术后不放置胸管，未发现明显的需处理的并发症有升高趋势[55-56]。

综上所述， Ⅰ期周围型肺癌检出率逐渐增多，外科手术依旧是治疗的主要方式，但其他治疗方式正逐渐向外科手术发起挑战，这势必推动外科治疗各方面的发展和改变，因此，实现 Ⅰ期周围型肺癌患者的微创化、精准化外科治疗才是未来发展的关键。