磁共振形态学成像、DWI、DKI在乙肝后肝硬化中医证候分型中的价值❋

刘海峰，赵小菊，张 跃，翟亚楠，史小男，戴恩来，沈世林，雷军强△

(1.兰州大学第一医院放射科，兰州 730000；2.甘肃中医药大学中西医结合学院，兰州 730000；3.兰州大学第一医院中医科，兰州 730000)

乙肝后肝硬化(post-hepatitis B cirrhosis,PHBC)是由乙肝病毒迁延不愈所致的以肝细胞坏死、弥漫性纤维化、假小叶形成为病理特点的常见慢性肝病，属于中医学“肋痛”“积聚”“癥积”“臌胀”等范畴。中医学依据望闻问切四诊并结合患者脉象、舌苔等表现，将PHBC分为 6 种证型，即肝气郁结、湿热蕴结、水湿内阻、瘀血阻络、脾肾阳虚、肝肾阴虚[1]。在正确证候分型的基础上，中医药辨证治疗对防治甚至逆转早期PHBC取得了显著确切的疗效[1-2]。

然而依据望闻问切对PHBC患者的证候分型，易受医者水平影响且缺乏肝脏形态学及功能学基础。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可利用影像断层图像分析PHBC患者肝脏各叶的形态学改变，并可通过功能成像弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI),测量肝脏表面的扩散系数(apparent diffusion coefficient,ADC)值和扩散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI),测量平均扩散系数(Mean diffusivity,MD)、平均峰度(Mean kurtosis,MK)值对水分子扩散情况进行定量分析，进而反映肝脏纤维化和组织代谢改变[3-4]。因此，本研究通过对不同中医证型的PHBC患者行MR平扫、DWI及DKI成像检查，以期为PHBC患者的精准中医辨证分型及中医药治疗提供客观影像学依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究经兰州大学第一医院伦理审查委员会审核批准通过，患者在接受检查前均签署知情同意书。连续搜集2016年7月至2017年12月在我院中医科、传染科等科室住院治疗的肝硬化患者。纳入标准：乙型肝炎后肝硬化患者；年龄18～70岁；MR检查前未接受任何治疗。排除标准：丙型肝炎、酒精、血吸虫等其他病因所致肝硬化；脂肪性肝病及肝脏恶性肿瘤患者；磁共振检查禁忌者：体内有金属支架、心脏起搏器置入术后和幽闭恐惧症患者。

1.2 西医诊断及中医辨证分型

PHBC西医诊断标准需符合慢性乙型肝炎防治指南 (2015年更新版)[5]。根据2011年修订完善的《肝硬化中西医结合治疗共识》[6]制定肝硬化6种中医证型及其主要证候。肝气郁结型：患者面色萎黄、嗳气纳差及舌胖苔白等；湿热蕴结型：面目黄染、腹胀肋痛及小便赤黄等；水湿内阻型：患者烦躁易怒，腹部胀满、按之柔软、四肢浮肿等；瘀血阻络型：患者烦躁易怒、面色晦暗等；脾肾阳虚型：患者腹大胀满如蛙腹、四肢浮肿及腰膝酸软等；肝肾阴虚型：患者低热口干、大便干结以及舌红苔少等。由两位中医专业主任医师对纳入的肝硬化患者依据望闻问切四诊进行中医证候分型，意见不一致时通过协商讨论确定。

1.3 MRI扫描设备及检查方法

采用Simens Magnetom Skyra 3.0T磁共振成像仪及标准体部相控阵8通道线圈进行腹部MRI检查。患者检查前8 h开始禁食，仰卧位、头先进，呼吸保持自然放松状态下行磁共振扫描，扫描范围为膈顶至肝脏下缘。常规扫描序列包括轴位T1WI序列(TR/TE=4/1 ms，FOV 240×320 cm)；轴位TSE-T2WI及T2WI脂肪抑制序列(TR/TE=3000/90 ms，FOV 260×320)；冠状位T2WI序列(TR/TE=2500/90 ms，FOV 256×256)；层厚=5 mm，层间隔=1 mm，FOV为32×32～38×38 cm。DKI序列：TR 4200 ms,TE 96 ms，层厚4 mm，层间距1 mm,FOV 32×32～38×38 cm，矩阵122 ×122 mm,NEX 5；b值取(0、200、500、1000、1500、2000 s/mm2)，每个b值均施加15个方向的扩散敏感梯度场。

1.4 肝脏径线及ADC值测量方法

1.4.1 肝脏径线测量 图1显示，目前认为横轴位测量肝脏各叶的径线需满足以下条件：一是较易定位且位置易固定，二是能同时显示肝左右叶及尾状叶。结合李天然等[7]测量肝脏径线的方法，选择肝门层面，即相当于肝门静脉刚出现或门静脉分叉处层面，该层面显示肝左右叶及尾状叶最佳且位置易固定。分别在T1WI横轴位像画三条直线 Line 1、Line 2、Line 3。Line 1 为平行于身体冠状轴且与同层椎体前缘相切的直线，Line 2为垂直于 Line 1的正中矢状线，Line 3为下腔静脉最右缘垂直于Line 1，这三条直线均不随肝脏形态的变化而人为改变勾画。具体测量数值如下：肝右叶横径R1—肝右叶最右缘至下腔静脉右缘(Line 3)的垂直距离，R2—肝右叶最后缘与 Line 1 的距离，L1—肝左叶最左端至 Line 2 间距离，L2—肝左叶矢状径最厚处距离，W1—尾状叶最左缘至下腔静脉右缘(Line 3)的垂直距离，W2—尾状叶最前端至Line1的距离；肝脏长径：T2WI冠状面右叶肝顶至肝下缘之间的垂直距离。分别于肝左右叶选择一个合适ROI(图2红色圆圈)，连续3个层面不同位置测量3次，取其平均值得到最终ADC值。

1.4.2 肝脏ADC、MD、MK值的测量方法 图2显示，通过Siemens Workstation后处理DWI图像得到ADC图，选择感兴趣区(ROI)直接测量ADC值。通过Functool图像后处理肝门层面肝右后叶和肝左内叶，ROI 为圆形，面积为150～200 mm2。测量ADC、MD，软件对DKI原始图像进行分析处理，构建平均扩散系数图(MD)和平均峰度图(MK)，在得到的MD图和MK图上选择ROI测量MD、MK值。ROI分别选在MK值时避开肉眼可见的肝内血管、胆管、肝脏边缘2 cm内的肝组织及伪影等，连续3层面不同位置测量3次，取其平均值后确定最终ADC、MD、MK值。

图1 肝脏横轴位径线的测量方法

图2 ADC值的测量方法

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 中医辨证分型结果

表1显示，最终纳入164例符合标准的PHBC患者，平均年龄(52.4±10.3岁(28～68岁)，男96例，女68例，其中肝气郁结型、湿热蕴结型、水湿内阻型、瘀血阻络型、脾肾阳虚型、肝肾阴虚型患者各有36例(21.95%)，28例(17.07%)，26例(15.85%)，29例(17.68%)，21例(12.81%)，24例(14.64%)。

2.2 肝硬化分型MRI表现

肝气郁结型：肝脏形态正常或轻度增大，信号未见异常，左右叶比例正常，肝裂不宽、包膜光滑，腹腔未见积液；湿热蕴结型：肝脏轻至中度增大，肝裂及左右叶比例情况大致正常，包膜大致光滑，肝脏T2WI信号略减低，胆囊壁毛糙腹腔未见积液；水湿内阻型：肝左右叶径线均缩小，肝裂轻度增宽，边缘不规整或变钝，T2WI信号减低，部分肝周可见少量积液；瘀血阻络型：肝左叶增大、右叶减小，肝裂明显增宽，包膜呈“锯齿状”，肝内网格状T2WI高信号影，腹腔内见积液，脾肾阳虚型：肝体积缩小，肝裂明显增宽，包膜呈“叠瓦状”或“锯齿状”，肝内大量网格状T2WI高信号影，肝周及腹腔内出现中等量积液；肝肾阴虚型：肝体积缩小，肝表面呈“锯齿”或“结节状”，肝内广泛网格状T2WI高信号影，肝周及腹腔内可见大量液性暗区。

2.3 各参数值与证型的相关性

表1、2显示，按照中医学肝气郁结-湿热蕴结-水湿内阻-瘀血阻络-脾肾阳虚-肝肾阴虚型的证型演变顺序，评价各参数值与证型进展的相关性。由结果可知，MK值与PHBC证型进展呈最强的相关性(r=0.89)，而尾状叶横径和矢状径与证型进展不具有明显相关性(P>0.05)，其余参数值与证型相关性大小不等。

2.4 不同证型肝脏形态学特点比较

表1显示，各证型PHBC患者的基线资料(例数、性别、年龄)、形态学参数值、左右叶比例失常情况及其证型间比较情况。如肝气郁结型患者肝左右叶横径之比均低于其余5种证型，肝肾阴虚、脾肾阳虚型患者肝左右叶横径之比明显高于湿热蕴结型(P<0.05)。

表1 不同中医证型患者肝脏形态学参数值比较

注：A.与肝气郁结组比较P<0.05;B.与湿热蕴结组比较P<0.05;C.与水湿内阻组比较P<0.05;D.与瘀血阻络组比较P<0.05;E.与脾肾阳虚组比较P<0.05;F.与肝肾阴虚组比较P<0.05;MD.mean diffusivity;MK.mean kurtosis

2.5 不同证型肝脏ADC、MD、MK参数值比较

表2显示，对6种证型PHBC患者DWI成像的ADC值和DKI的MD、MK参数值进行两两比较。以MK值为例，水湿内阻型患者的MK值略高于瘀血阻络型，但其差异无统计学意义(P<0.05)，其余证型的MK值随着证型进展逐渐降低，且两两比较差异有统计学意义(P<0.05)。

表2 不同中医证型患者肝脏功能学参数值比较

注：ADC：Apparent diffusion coefficient，表观扩散系数;MD:mean diffusivity，平均扩散系数值;MK:mean kurtosis，平均峰度

3 讨论

MRI成像是一种无电离辐射、软组织分辨率高的检查方法，能多方位、多角度成像对肝脏形态精确测量，还能通过DWI和DKI对组织代谢进行定性分析，从而对PHBC证候分型提供功能学信息[4,8]。目前还没有研究探讨MRI对证候分型的价值。本文对不同证型PHBC的MRI形态学、DWI和DKI成像进行定性分析，以期为证候分型提供客观依据。

中医学认为，肝硬化的病机存在气滞-湿热-水停-瘀血-阳虚-阴虚的演变过程。肝主疏泄，肝炎病毒入侵肝脏后滞留不去，痰浊内生，肝脏受损则疏泄不行，导致肝气郁结；湿邪痰浊内蕴于中焦，阻滞气机而致湿热互结进而横逆乘脾，脾主运化，脾病则运行失健，水湿内聚；湿为阴邪，最易导致水蓄而阻塞脉络，从而损伤阳气。而热为阳邪，久羁肝内，必然灼伤肝阴。换而言之，湿热久羁于肝内不退，势必水蓄阻络、耗气伤阴，从而造成气血、阳阴两虚共存的病变改变。气虚则血行无力，血流速度减慢，阴虚津耗则灼干阴血，血液黏稠而易滞，水湿内阻及瘀血阻络更趋加重，导致肝气郁结、湿热蕴结、水湿内阻、瘀血阻络、阳阴两虚这一恶性循环，如此反复便会导致肝硬化的形成。根据肝硬化的病机演变过程并结合影像学结果，国内外学者[9]认为肝气郁结、湿热蕴结为肝硬化早期，水湿内阻、瘀血阻络为中期，脾肾阳虚、肝肾阴虚为晚期，故PHBC的6种证型有主次之分和轻重缓急之异，这一证候演变先后顺序及疾病进展过程，为影像学方法评价PHBC证候分型提供了理论依据。

通过间接测量的方法评价肝脏各叶径线与不同证型PHBC的相关性，所采用的基线不随肝脏形态变化而改变，具有良好的稳定性和可重复性。肝右叶横径、矢状径及肝脏长径值随着证型进展降低，虽然能为PHBC早期证型(肝气郁结和湿热蕴结)诊断提供一定的价值，但分型结果缺乏足够的精确性，尤其是在中晚期PHBC中医证型患者的诊断及鉴别诊断中提供的价值较小，此结果可能与肝硬化早期脂肪浸润、多发再生小结节及炎性刺激而导致肝脏增大，从而造成肝硬化早期与晚期形态差异较大有关[7]。

肝左右叶横径之比(L1/R1)、矢状径之比(L2/R2)与肝硬化证型进展呈现较强的正相关，相比与单独的肝左叶、右叶径线对PHBC证型的诊断具有较高价值。这可能与肝硬化时肝叶增大方向有关[12]：肝右叶位置处于胸廓包围之中，受周围肋骨、软组织等限制，肝右叶只能向上向下发展，而肝左叶呈楔形且无周围组织干扰，更易向左增大，因此肝左叶横径及肝左右叶横径比例随着证型进展增大，对诊断及鉴别诊断PHBC中医证型具有较高的价值。

随着肝硬化中医证型病变的进展，患者肝脏尾状叶横径、矢状径参数值在各证型间差异较大，但仍然呈现出增大趋势，这可能是由于肝尾状叶接受肝动脉及门静脉分支供血，血供丰富避免了萎缩从而呈现出增大趋势[10]。但研究结果提示，肝脏尾状叶的横径、矢状径对6种中医证型的鉴别诊断价值较低，不适合作为区分不同证型PHBC的依据。

肝硬化会导致肝细胞变性、肿胀及细胞外间质大量炎细胞浸润，肝脏组织间隙内自由水含量减少，水分子的热运动减慢；此外随着肝硬化的发展，细胞外基质内大量胶原纤维聚集、沉积，细胞外间隙含水量降低，空间进一步减小，而胶原纤维本身又会限制水分子的扩散运动[11]。DWI通过测量ADC值能从分子水平反映出肝硬化组织的水分子热运动状态，从而间接反映出胶原纤维的沉积和细胞外间隙的变化，水分子热运动越受限越不活跃，ADC值越低[11-12]。这与本研究ADC值随着肝硬化中医证型进展降低的结果相符。除瘀血阻络型与湿热蕴结型、水湿内阻型肝脏ADC值差异不显著外，其余证型的ADC值两两比较差异有统计学意义，提示ADC值适用于PHBC中医证候分型的诊断及鉴别诊断。

水分子正态分布是DWI的应用前提，但肝硬化组织结构如细胞内外腔室、屏障的阻碍，导致水分子的扩散偏离了正态分布，限制了DWI的广泛应用。Jensen等[13]在DWI基础上提出以非正态分布为基础的DKI成像，能更加真实、准确地反映出肝硬化组织的水分子热运动状态和胶原纤维的沉积与细胞外间隙的变化。MD值反映非正态分布情况下的水分子运动情况与ADC值类似，水分子越活跃，MD和ADC值越高[12]。MK值是DKI最关键的参数，代表空间各梯度方向的扩散峰度平均值，其与组织复杂程度呈正比，结构复杂度越高，水分子运动阻碍则越显著，MK值越高[14]。由于肝细胞变性、肿胀、细胞外间质大量浸润及胶原纤维增生，肝硬化组织细胞间隙逐渐变小，细胞排列逐渐紧密，故MK值随着肝硬化进行性加重呈现增高趋势。虽然水湿内阻型与瘀血阻络型患者的MK值差异不显著，但其余证型的MK值两两比较差异有统计学意义，表明MK值能为PHBC中医证候分型提供更加精确的价值。

不同中医证型PHBC其MR形态学表现具有差异性，尤其对于肝左右叶横径之比(L1/R1)、矢状径之比(L2/R2)、右叶横径及矢状径、肝脏长径等形态学指标的检测较为准确，同时结合DWI和DKI成像，能为肝硬化中医辨证分型提供精准可靠的依据。但本研究也存在着样本量较少的缺点，因此在今后的研究中将进行多中心、大样本的研究，以期探索出较为精确完善的MR辅助诊断PHBC患者中医辨证分型的方法。