中药注射剂对华法林抗凝作用的影响及相关机制的研究进展*

乔艳，秦梦楠，郭兴蕾，刘高峰

(1.哈尔滨医科大学附属第二医院药学部，黑龙江省高校重点实验室，哈尔滨 150086；2.山东省青岛市妇女儿童医院，青岛 266034)

华法林是临床广泛应用的口服抗凝药物，主要用于预防和治疗血管栓塞性疾病，防止血栓的形成与发展[1]。华法林治疗指数窄，个体差异大，当国际标准化比值(INR)高出正常值范围时，患者有出血的风险，而低于正常值时，又有形成血栓的风险。华法林是临床用药风险很高的药物，且其抗凝作用易受其他药物的影响，有文献报道，服用华法林的老年患者在住院期间易出现药源性凝血功能的异常变化，联用其他药物时应加强INR监测，从而安全有效抗凝[2]。

中西药联合应用在临床上很普遍，由此产生的药物相互作用问题也日益受到关注。已有较多研究显示，有些中药会影响华法林的抗凝效果，使其抗凝作用增强或减弱[3-4]。中药注射剂是中医临床除煎剂以外最常用的剂型[5]，在临床上也经常有与华法林合用的情况，联合用药时对华法林会产生哪些影响及其相关作用机制，笔者尚未见有全面系统的综述报道和分析，故对相关研究进行总结、分析和探讨，以期为临床合理用药提供参考。

1 华法林的作用特点及临床用药风险

华法林是香豆素类口服抗凝药，目前临床应用的华法林是消旋混合物，由两种光学异构体S型和R型等比例构成，S-华法林药理学活性为R-华法林的3～5倍。华法林口服后经消化道迅速而完全吸收，吸收后与血浆蛋白高度结合，结合率高，为98%～99%。华法林几乎全部通过肝脏代谢，经细胞色素P450(CYP)酶羟基化，其中S-华法林主要经CYP2C9代谢，R-华法林主要经CYP1A2和CYP3A4代谢。华法林血浓度与疗效存在明显的个体差异，药物安全范围窄，且存在较多的影响因素，使华法林剂量不易控制。华法林应用过量容易导致出血，而用量不足又容易形成血栓。有报道心房颤动(房颤)患者使用华法林抗凝治疗，未定期进行INR值监测并及时调整剂量，结果产生严重出血[6]。特别是老年患者更容易发生出血等并发症，有文献报道，201例65岁以上老年患者口服华法林后，出血发生率达14.3%[7]；>80岁高龄患者大出血的发生率可高达13.1%[8]。因此老年患者用中药注射剂时应注意对华法林作用的影响[9]。

关于中药注射剂与华法林联用的风险，已见有相关临床案例报道。某患者服用华法林1年余，入院前INR在1.5～2.5，入院后予疏血通注射液8 mL，每日静脉滴注，2周后复查INR升高至3.7，立即停用疏血通注射液，并调整华法林剂量，3 d后复查INR降至1.91[10]。另有文献报道某患者心脏瓣膜置换术后13年一直规律服用华法林，INR值控制在1.5～2.5，后因心前区刺痛加用注射用丹参多酚酸盐，结果1周后出现眼结膜出血，INR值升至3.49[11]。

2 中药注射剂对华法林抗凝作用的影响及相关机制

中药注射剂临床应用广泛，近年来不断有报道中药注射剂对华法林的相关代谢酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)产生抑制或诱导作用。另外，用于心脑血管领域的中药注射剂本身可能也会有抗凝的药理作用，因此中药注射剂与华法林联用时可能会产生药动学和药效学相互作用，由此对华法林的抗凝作用产生影响。中药注射剂对华法林抗凝作用影响的基础研究主要体现在药效学和药动学两个方面。相关研究结果见表1。

2.1中药注射剂对华法林抗凝作用的药动学影响及机制 中药注射剂可通过影响华法林的血浆蛋白结合率或CYP酶而对华法林的抗凝作用产生药动学影响。

有报道中药注射剂的有效成分可影响华法林的血浆蛋白结合率，进而可能对华法林的抗凝作用产生影响。黄连类注射液的有效成分为小檗碱，其血浆蛋白结合率较高，可通过竞争血浆蛋白结合部位而使华法林游离浓度升高，抗凝作用增强[19]。

已有文献报道部分中药注射剂对华法林的药物代谢酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)有抑制或诱导作用。①CYP1A2酶诱导主要有注射用血塞通[20]、注射用益气复脉[21]、血塞通注射液[22]、血栓通注射液[23]、金纳多注射液[24]、黄芪注射液[25]、冠心宁注射液[26]；CYP1A2酶抑制主要有灯盏花素注射液[27]、疏血通注射液[28]、丹红注射液[29]。②CYP3A4酶诱导主要有注射用血塞通[20]、注射用益气复脉[21]；CYP3A4酶抑制主要有疏血通注射液[28]、脉络宁注射液(大剂量时)[30]、醒脑静脉注射射液[31]、灯盏花素注射液[32]、灯盏细辛注射液[33-34]、清开灵注射液[35]、康艾注射液[35]、参麦注射液[20，35-36]、消癌平注射液[37]、喜炎平注射液[38]、刺五加注射液[39]；③CYP 2C9酶抑制主要有丹红注射液[29]、喜炎平注射液、刺五加注射液、参芎葡萄糖注射液[40]。对酶的抑制作用会使华法林抗凝作用增强，出血不良反应增加，而对酶的诱导作用则可使抗凝作用减弱，血栓风险增加。

表1 中药注射剂对华法林抗凝作用影响的基础研究

Tab.1BasicstudiesoftheinfluenceoftraditionalChinesemedicineinjectionsonanticoagulationeffectofwarfarin

中药注射剂实验对象对华法林的药动学影响对华法林的药效学影响中药注射剂本身对凝血参数的影响中药注射剂与华法林联用后凝血参数的变化文献丹参注射液大鼠t1/2↑、Cmax↑、CL/F↓无影响INR↑[12]刺五加注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑无影响PT↑、INR↑[13]注射用血栓通大鼠AUC↓、Tmax↑、Cmax↑、无影响PT↑、INR↑[14]丹红注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑PT↑、APTT↑、INR↑PT↑、APTT↑、INR↑[15]疏血通注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑、CL/F↓PT↑、APTT↑、INR↑PT↑、APTT↑、INR↑[16]红花注射液大鼠AUC↑、t1/2↑、Cmax↑PT↑、APTT↑、INR↑PT↑、APTT↑、INR↑[17]参芎葡萄糖注射液大鼠AUC↑、Cmax↑、CL/F↓——[18]

PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间

PT：prothrombin time；APTT：activated partial thromboplastin time

2.2中药注射剂对华法林抗凝作用的药效学影响及机制 凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)检测分别是外源性和内源性凝血系统的常用筛选试验。PT或APTT增加分别意味着外源性或内源性凝血系统受到抑制。

丹红注射液可显著升高大鼠PT和INR值(P<0.01)，对APTT值影响相对较小(P<0.05)。提示丹红注射液具有抗凝血作用。丹红注射液与华法林联用后，PT值、INR值较华法林对照组均显著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)，表明丹红注射液与华法林联用可产生药效学协同作用，且主要是通过外源性凝血途径增强华法林的抗凝作用，对内源性凝血途径亦有一定影响[15]。

单剂量华法林实验结果显示，疏血通注射液可使大鼠的PT值、INR值显著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)；与华法林联用后，与华法林对照组比较，PT值、INR值显著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)。稳态华法林实验结果显示，与疏血通注射液联用后，华法林的PT值、INR值显著升高(P<0.01)。研究结果表明，疏血通注射液具有抗凝血作用，与华法林联合应用可因药效学协同作用而使抗凝作用增强，且主要为影响外源性凝血途径，对内源性凝血途径也有一定影响[16]。

单独给予红花注射液后，大鼠PT、INR值较空白对照组显著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)；当红花注射液与华法林联用时，联合给药组的PT值、INR值较华法林对照组显著升高(P<0.01)，APTT值升高(P<0.05)。结果表明，红花注射液可增强大鼠的抗凝血作用，其作用机制主要为影响外源性凝血途径，对内源性凝血途径亦有一定影响；红花注射液与华法林联合应用时，可产生药效学协同作用而增强华法林的抗凝效果[17]。

另有报道，与空白对照组比较，丹参注射液、刺五加注射液和注射用血栓通本身对大鼠PT、APTT、INR值均无显著影响[12-14]，表明这3种中药注射剂对华法林抗凝作用的影响不是通过药效学机制。

2.3中药注射剂对华法林抗凝作用影响的临床研究 由于中药注射剂可能对华法林的抗凝作用产生影响，因此近年来有文献报道中药注射剂与华法林在临床联用时对于治疗血栓栓塞性疾病可能产生的影响，包括有效性和安全性研究，相关研究结果见表2。

3 结束语

中药注射剂对华法林的抗凝作用可能会产生影响。已有明确的动物实验研究结果，丹参注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹红注射液、疏血通注射液、红花注射液均会使华法林的抗凝作用增强。有些中药注射剂对华法林的药物代谢酶(CYP1A2、CYP3A4、CYP2C9)有抑制或诱导作用，当与华法林联合应用时，可能会产生潜在的经酶介导的代谢性药物相互作用，使华法林抗凝作用增强或减弱。

表2 中药注射剂对华法林抗凝作用影响的临床研究

Tab.2ClinicalstudiesoftheinfluenceoftraditionalChinesemedicineinjectionsonanticoagulationeffectofwarfarin

中药注射剂患者疾病例数联用后凝血参数的变化结论疗效安全性文献银杏叶注射液房颤41无变化联用(4±1) d对华法林的抗凝效果无明显影响没有出血现象[41]银杏叶注射液房颤74无变化联用8 d内对华法林的抗凝效果无影响没有明显的出血现象[42]注射用灯盏花素房颤61PT↑、INR↑华法林剂量:联合组(2.0±2.0) mg;华法林对照组(2.6±出血发生率差异无统计学意义[43] 2.2) mg,联用后INR超出目标范围的比例与对照组差异无 统计学意义;联用时应视具体情况适当调整华法林剂量丹红注射液房颤合并冠心病124PT↑、APTT↑联用可显著改善患者血液高凝状态随访 1 年,联合给药组不良事[44] 件发生率降低血栓通注射液急性肺栓塞152—联用组总有效率、缺损肺动脉栓塞数改善率高于华法林对照再入院率、病死率和不良反应[45] 组,且肺动脉血气指标改善 发生率均差异无统计学意义血塞通注射液急性肺栓塞48—联用能更好改善患者微循环、抗血栓形成,并能促进肺血管重不良反应差异无统计学意义[46] 组,降低肺动脉压力;INR达标时间缩短参麦注射液心脏瓣膜置换术后90PT、APTT无参麦注射液可有效降低术后患者体内炎症反应,且增强华法出血发生率差异无统计学意义[47] 变化、INR↑ 林抗凝效果,减少华法林用量

丹红注射液、疏血通注射液和红花注射液均可升高大鼠PT和APTT值，与华法林合用后，PT、APTT值均较华法林对照组显著升高，表明这3种中药注射剂对华法林抗凝作用的药效学影响与外源性和内源性凝血途径都有关，但主要是通过外源性凝血途径来增强华法林的抗凝作用。

中药注射剂对华法林抗凝作用的机制可以概括为：①影响华法林的血浆蛋白结合率；②抑制或诱导华法林代谢相关的CYP酶的活性；③中药注射剂自身具有抗凝作用，与华法林合用可产生药效学协同作用。中药注射剂对华法林抗凝作用的影响可通过药动学和药效学两个方面进行研究，其中，中药注射剂对CYP酶活性的影响是目前研究的热点，但是对于血浆蛋白结合率和药效学影响的研究亦应引起足够的重视。

对华法林抗凝作用的影响除以上讨论的因素外，还可能涉及转运体P糖蛋白、和华法林药效学相关的CYP4F2和VKORC1等酶的活性、对维生素K生成及作用的影响、华法林与受体的亲和力等。中药注射剂与华法林的相互作用是否也受这些因素的影响，尚需将来进一步研究和探讨。

有些中药注射剂可增强华法林的抗凝作用，与华法林合用时如不调整华法林的剂量，会有出血风险。但近年来也开始有临床研究利用中药注射剂与华法林的协同抗凝作用来治疗某些血管栓塞性疾病，结果显示在密切监测INR值或适当降低华法林剂量时，对于某些疾病的治疗是有益的，且在安全性方面没有更高的出血风险。但目前的临床研究还都是单中心的，且研究纳入的样本量较少，未进行双盲试验等，因此对于中药注射剂与华法林联用治疗血管栓塞性疾病的临床可推广性尚待更多的循证评价，仍需将来多中心、大样本、随机对照双盲试验的进一步研究证实。

中药注射剂品种繁多，临床应用广泛，在临床用药过程中，如与华法林联合应用，应充分考虑其对华法林抗凝作用可能产生的影响，密切监测患者的INR值，或适当调整华法林剂量，或避免有相互作用的药物联合使用，以规避出血风险或抗凝治疗不足，保障患者用药安全有效。