喹诺酮类和氟喹诺酮类药物妊娠安全性的数据分析

2019-06-16赵诗佳编译徐志审校

国外医药（抗生素分册） 2019年6期

赵诗佳编译，徐志审校

(1 武汉科技大学，化工学院，武汉 430080；2 武汉弗顿控股有限公司，武汉 430073；3 湖北德信辰科技有限公司，武汉 430080)

1 介绍

喹诺酮类及其新衍生物氟喹诺酮类药物是一种高效的广谱抗生素，其作用机制包括抑制细菌DNA促旋酶和拓扑异构酶IV.1。它们优异的药代动力学和生物利用度使它们成为治疗各种全身和泌尿道感染的首选药物。

在怀孕期间使用氟喹诺酮类药物引起了人们的广泛关注，因为氟喹诺酮类药物的作用机制涉及DNA合成受损，理论上可能导致胎儿器官发育不全、突变以及组织癌变。几项动物模型研究已经证明了其致畸作用，但氟喹诺酮类药物的安全性仍有待阐明。2009年，Bar-Oz等对前三个月服用的氟喹诺酮类药物对胎儿畸形和妊娠结局的影响进行了一次云分析。根据他们的结果，在怀孕的前三个月使用喹诺酮类药物与出生后产生死婴、早产、体重儿以及重大畸形风险单增加无关。虽然结果看似令人放心，但仍有几个问题有待解决。首先，这一云分析仅检查了孕早期抗生素的使用情况，这可能会导致一种偏见，即骨和软骨的发育不良可能是在怀孕的后半段进化的，这是在动物模型中很明显的一种现象。同样的论点也适用于晚期产科并发症，如早产。其次，在这种云分析中没有评估流产的风险。最后，由于样本数量非常少，一些纳入研究的数据质量很差。2014年我们审查了有关喹诺酮类药物对动物模型和人类研究的影响的文献。虽然在动物模型中显示使用很高的剂量后可能的致畸效应，但大多数人类研究并没有显示出致畸效应或不利的预防风险增加。近年来，关于氟喹诺酮类药物在怀孕期间的安全性的新数据已经公布，包括很多高质量的大型研究，其结果非常具有争议性。

在本研究中，我们希望通过对人类研究进行更新的文献检索和数据分析来进一步探讨这一课题，从而为妊娠期使用这些药物提供实用指导。

2 实验方法

2.1 研究来源

我们使用“喹诺酮、氟喹诺酮和妊娠”这几个关键词搜索了Embase、Medline(PubMed和Ovid)、ClinicalTrials.gov、Cochrane数据库和DAT数据库。搜索仅限于英语期刊、人类研究和正文(没有摘要)。此外没有作出额外的要求。所有主要报告和相关评论的参考文献都是手工搜索得来，以寻找更多符合条件的研究。此外，我们还在必要时联系了所列研究的作者，以澄清其结果，搜索更新于2017年8月。

2.2 研究选择

研究人员检测了喹诺酮类抗生素与下列因素之一之间的关系：胎儿畸形、流产、死产或早产。我们排除了案例报告(n=50)、综述文章(n=126)和仅以抽象形式提供的数据(n=2)。两名独立审稿人(EY、医学博士/哲学博士，ZN、医学博士)对每一份全文报告的合格性进行审核，提取并制表所有相关数据。所有作者的意见一致。所有程序均符合系统审查和数据分析的指南。

2.3 研究结果

分析胎儿畸形、早产、死胎、流产的发生率。在整个妊娠期间的任何时间使用喹诺酮类药物后评估胎儿畸形率，并且同时分析仅在妊娠头三个月期间使用喹诺酮类药物单胎儿畸形率。由于并非所有研究都报告了轻微畸形，因此统计数据仅包括重大畸形。在其他研究中，我们审查了所提供的畸形数病例并排除了轻微畸形病例。由于缺乏报告的统一性和病例数据较少，染色体和遗传畸变也被排除在外。

在一些报告终止妊娠和流产的研究中，包括顺产和畸形胎儿(死胎和终止妊娠)，没有发现在孕早期和孕中期服用喹诺酮类药物的病例。其中，不清楚胎儿结构的死产、终止妊娠(诱导，选择性和治疗性)和流产(在孕早期和孕中期没有关于胎儿的信息)的死产病例被排除在外。这一信息与孕早期服用喹诺酮类药物后胎儿畸形率的亚分析有关。由于大部分服药的病例发生在孕早期，因此我们排除了所有终止妊娠和流产的病例。

早产定义为妊娠37周前分娩。这项分析只包括活产。死胎被认为是在妊娠20周后发生的任何胎儿死亡，但在一项研究中，死胎被定义为怀孕23周后的死胎。当时的胎儿死亡被认为是流产或终止妊娠。死胎率按总活产率和死产率计算。这一分析排除了人工终止妊娠和流产。

为了评估流产率，我们研究了在前三个月或中期服用喹诺酮类药物。不包括人工终止妊娠。

2.4 统计分析

分析分三个阶段进行。在第一阶段，我们囊括了所有的研究，包括一组在整个怀孕期间服用喹诺酮类药物的孕妇。每项研究估计妊娠结局的发生率(胎儿畸形、死胎、早产和流产)(病例对照研究不包括在这一阶段)。在分析的第二阶段，我们计算了所有研究的汇总优势比(OR)，这些研究将按处方服用喹诺酮类药物的女性与对照组进行了比较(在此阶段考虑了病例对照研究)。

在第三阶段，我们评估了几个潜在的异质性来源的作用，方法是估算分组中的汇集效应(汇集的流行率、汇集的OR)：国家间数据库与国家数据库；研究设计(病例对照和队列；只适用于第二阶段)；对照组的类型(其他抗生素/无治疗；只适用于第二阶段)。所有研究均以强化流行病学观察性研究报告(STROBE)检查表为基础进行质量评分。根据22个项目(部分报告给予部分分数)，可能的最高分数为22分。质量分析采用数据回归方法，检验疗效大小与质量分数之间的相关性。

本研究采用Cochrane非均质性Q检验(P＜0.1)。I²评估研究结果的不一致性。如果Cochrane的Q检验返回P＜0.1或I2≥50%，则选择随机效应模型(DerSimonia和Laird)。反之则选择固定效应模型(逆方差法)。漏斗图和Egger测试用于检查发表偏倚(P＜0.05被认为是统计学上不对称的漏斗图)。

3 研究结果

在155篇报告中，有139篇(90%)因为与目标无关而被排除在外。经过全面审查，有14项研究达到了标准，其中有两项研究报告了来自同一数据库的数据。我们还分析了最新的研究数据，有两项研究使用相同的数据报告了两种不同的喹诺酮类化合物。我们将这些研究结果合并，并对其进行了一次分析，总共对13项研究进行了分析。

在对9项队列研究和4项病例进行对照研究后，我们发现所研究的抗生素类型存在异质性。根据母亲年龄得出平均值、最小和最大年龄、标准偏差、中间数和四分位数，并与对照组年龄对比。结果表明，对照组要么是怀孕期间不使用抗生素的孕妇，要么是服用了被认为不会致畸的抗生素的孕妇。

对于每一次妊娠结果(胎儿畸形、早产、死产和流产)进行分析后，我们得到了综合患病率、合并优势比、亚组分析结果对质量分数的影响、研究设计方法、控制组的类型，以及数据是来自国家数据库还是国际数据库。根据Egger检验，没有发现任何结果存在公共偏差。

3.1 胎儿畸形

对于在怀孕期间以及孕早期接触喹诺酮类药物的妇女调查得出，综合患病率为5%(95%置信区间，95%CI 2.5～7.5%；异质性检验P＜0.0001；I2= 90.8%)。在研究对照组时发现，喹诺酮组和对照组在妊娠早期(OR 1.08；95%CI 0.9～1.29)与整个妊娠期间(OR 1.08；95%CI 0.96～1.21)服用喹诺酮类药物的孕妇相比，胎儿畸形率相似。亚组分析没有显示出质量分数(表1)、研究设计方法、对照组类型或数据是否来自国家或国际数据库的任何影响(表2)。

3.2 早产

使用随机效应模型估算(对于异质性的Q检验;P＜0.0001;I²=83.8%)，早产的合并患病率为7.1%(95% CI 3.3～10.9%)。在对照组研究中，发现早产率喹诺酮组与对照组相似(图2；OR 0.97；95% CI 0.75～1.24)。亚组分析表明，与国际数据库相比，国家数据库研究中早产的患病率较高[分别为9.2%(95% CI 7.2～11.2%)和4.2%(95% CI 2.5～5.8%)]。其余的亚分析没有表现出额外的影响(表2)。

3.3 死婴

通过固定效应模型估算(非均质性Q检验：P= 0.182;I2= 38.3%)，死婴率为0.5%(95% CI 0～1%)。对于在妊娠早期服用喹诺酮类药物的产妇婴儿死亡率为0.2%(95%CI 0～0.4%)，使用固定效应模型估算(异质性Q检验：P=0.468;I2=0%)。在对照组研究中检查时，喹诺酮组和对照组的死产率相似(1.63; 95%CI 0.1～26.5)。因为只有两项研究有死产病例，所以没有进行亚组分析。

3.4 流产

有7项研究报告了流产情况。对于那些在孕早期或孕中期接受喹诺酮类药物治疗的妇女，总患病率为11.2%(95% CI 9.6～12.8%)，固定效应模型估算(异质性Q检验：P=0.611; I²=0%)。在对照组研究中，喹诺酮组和对照组的死产率相似(OR 1.78; 95% CI 0.93～3.38)随机效应模型估算(异质性Q检验：P＜0.0001)。分组分析显示，对于单一国家的研究，没有明显的关联性(OR 1.25; 95% CI 0.97～1.59)，而在单一的国际研究中，这一关联是显著的(OR 2.41；95% CI 1.07～5.41)，见表2。

4 结果与讨论

4.1 主要成果

在目前的元分析中，我们验证了使用喹诺酮类药物与产科并发症之间的关系。我们发现喹诺酮类药物的使用与胎儿畸形，早产，死产和流产风险增加无关。在使用国际数据源(来自加拿大，意大利和美国)的Loebstein等的研究中，与单国家研究中没有增加风险的报告相比，喹诺酮组与对照组相比流产的风险更高。结果之间存在单差异尚不清楚，可能与选择偏差或遗传因素有关。然而，我们无法区分孕妇是在孕早期还是孕中期服用药物的。

4.2 优势和局限性

这项元分析的优势在于纳入了几个高质量的大型研究，对多个妊娠结局的分析，对每个妊娠结局使用特定的定义，并执行多个子分析以评估异质性的原因。

这种元分析有几个局限性。首先，一些数据来自样本容量较小的群体。其次，这些研究在数据来源、每种结果的不同定义、对照组的类型和所检查的药物类型方面非常不一致。此外，没有足够的可用数据来分析特定药物或特定畸形的效果。

4.3 解释说明

这项元分析的结果与BarOz等进行的五项研究的元分析结果一致。他们发现喹诺酮类药物与严重畸形、死产，早产和低出生体重的风险增加无关。

虽然流产的总体风险在统计上微不足道，但国际数据来源分析的风险有所增加。有几种可能的理论解释为什么喹诺酮类药物可能会增加流产的风险。第一个原因是流产前服用喹诺酮类药物会导致潜在感染。这只能在一定程度上解释结果，因为对喹诺酮类药物与不同抗生素相比，其结果与不治疗相似；另一个解释是直接损害发育中的胚胎。这一机制已在活体研究中得到证实，喹诺酮组的成分在胎儿组织中产生了可检测到的DNA损伤，降低了活细胞的数量，并提高了胚胎的存活率。这些并发症的可能机制包括单链DNA断裂，抑制软骨细胞增殖，减少胎盘来源的孕激素的产生。然而，应该说明的是，大多数这些并发症都是在服用非常高剂量后才出现的，并且根据所检查的特定抗生素。第三种理论可能是，对需要喹诺酮类药物治疗的疾病的指定本身导致了对妊娠的早期诊断，而流产的风险随着妊娠年龄的增长而降低。我们认为，在大型研究获得关于喹诺酮类药物在妊娠早期安全性的进一步信息之前，这些抗生素不应在妊娠早期用于一线治疗使用。

在这项元分析中，喹诺酮组和对照组的早产率相似；然而，单独分析时，国家数据库与国际数据库相比，早产率更高。单独检查时，国家数据库与国际数据库相比，早产率更高。这一结果主要归功于Berkovitch等的研究，他们指出在使用喹诺酮类孕妇中早产的发生率为19%。这一高比率可能是本研究样本量较小的结果，也可能是加拿大早产率相对较高的结果。