动态对比增强MRI 三维直方图定量参数鉴别肝细胞癌和结直肠腺癌肝转移瘤异质性的价值

朱旅聪 ，赵振华，杨建峰，黄亚男，王 挺，张雅萍，卢增新，杨立铭，孙军辉

（1.浙江大学绍兴医院（绍兴市人民医院）放射科，浙江 绍兴 312000；2.浙江大学医学院附属第一医院肝胆胰介入诊治中心，浙江 杭州 310003）

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是目前最常见的肝脏原发恶性肿瘤，是目前世界上占第三位的肿瘤相关性致死原因，肝脏是消化道恶性肿瘤远处转移的主要器官[1-2]。动态对比增强MRI（Dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）可以评估肿瘤微血管生理、肿瘤灌注、血管容积、渗透性和血管生成，是目前基础和临床研究中重要的活体血流动力学检测技术[2-3]。三维直方图分析法是一种全容积、多参数分析方法，是医学影像学纹理分析中的一部分，能较好地量化肿瘤内部的异质性，不仅可以计算整个瘤体参数平均值，还可分析瘤体内参数分布情况，能在一定程度上反映肿瘤血管的分布趋势和分布状态，在肿瘤诊断、分级和疗效评估及预后评价中具有较大优势[4]。笔者旨在探讨DCE-MRI 三维直方图定量参数鉴别HCC 和结直肠腺癌肝转移瘤异质性的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2014 年1 月—2015 年12 月期间在本院行DCE-MRI 检查的患者资料。纳入标准：①经《原发性肝癌诊疗规范（2017 年版）》临床诊断或手术或穿刺病理证实HCC 或结直肠腺癌肝转移瘤患者；②行DCE-MRI 检查前未行任何抗肿瘤治疗；③病灶最大径≥2.0 cm。排除标准： ①无法配合检查或有MRI 检查禁忌证；②图像质量不符合诊断需要；③对比剂过敏；④下腔静脉栓塞或有门静脉/肝静脉栓子；⑤明显肾功能不全；⑥无法签署知情同意书。最终纳入研究的患者59 例，包括HCC 41 例，其中男33 例，女8 例，年龄39～87 岁，中位年龄65 岁。肝转移18 例，其中男12 例，女6 例，年龄45～83 岁，中位年龄63 岁。

1.2 MRI 检查方法

所用机器为3.0T MR 扫描机（Magnetom，Verio Siemens，Erlangen，Germany） 及12 通道相控阵表面线圈，采用仰卧位头先进扫描。行DCE-MRI 扫描前先行常规腹部平扫，范围由膈顶至双肾下极，方案如下：横断位T2加权扰相自旋回波序列（TR/TE 1 370/81 ms，层厚6 mm，层间距1.2 mm，矩阵207×320，带宽22 kHz）。同反相位序列（TR 254.00 ms，同相位TE 2.46 ms，反相位TE 6.15 ms）。弥散加权成像（TR/TE 7 400/73 ms，层厚6 mm，层间距1.2 mm，b 值0 s/mm2，600 s/mm2，矩阵99×146，带宽180 kHz）。稳态自由呼吸下多反转角T1成像，3D VIBE 动态灌注序列（TR/TE 3.25/1.17 ms，层厚5 mm，层间距1 mm，矩阵288×164，视野350 mm×284 mm，扫描30 层，反转角平扫T1为5°，10°，15°，增强T1为10°，时间分辨率6.5 s），并行采集，采集1 次。扫描35 个时相，成像时间227.5 s，扫至第3 时相时用高压注射器经肘正中静脉注射对比剂钆双胺，剂量0.1 mmol/kg，注射流率3.5 mL/s，注射结束后以同等流率注射生理盐水20 mL 冲洗。

1.3 图像处理和分析

41 例HCC 患者中28 例单发，13 例多发；18 例肝转移瘤患者中3 例单发，15 例多发。对于多发病灶，取最大径最大的病灶分析。首先将所有3DVIBE 动态增强序列扫描图像上传至Omni Kinetics软件（GE Healthcare，China），所有图像均行三维非刚性运动校正，避免肝脏运动位移影响图像后处理产生误差。其次用软件中的三维直方图分析法分析，以肝脏双血供模型拟合肝动脉和门静脉血管输入函数。用腹主动脉代替肝动脉，取门静脉主干层面，拟合ROI 内腹主动脉和门静脉的对比剂时间-浓度曲线作为肝脏双血供门静脉血管输入函数。

三维全病灶ROI 由2 名具有15 年以上腹部影像诊断经验的放射科医师共同手动勾画，具体步骤如下： 在配准后的DCE-MRI T1WI 图上沿病灶轮廓，逐层勾画病灶边界，尽可能避开坏死、囊变及周围血管，记录每个病灶各项参数值，每组数据重复测量3 次取平均值。

获取DCE-MRI 灌注参数的中位数、平均数、偏度、峰度、能量、熵、10%位数、90%位数和功能性彩图。灌注参数包括：转运常数（Ktrans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外间隙容积分数（Ve）、血管（血浆）间隙容积分数（Vp）和肝动脉供血比例（HPI）。

1.4 统计学分析

数据分析采用SPSS Statistics 21.0 软件。正态分布检验采用Kolmogorov-Smirnov 法，符合正态分布者以±s 的形式表示，否则以中位数（上、下四分位数）（M（P25，P75））的形式表示。符合正态分布且方差齐者用独立样本t 检验比较各参数值间的差异，其余采用Mann-Whitney U 检验。以ROC 曲线评价各参数鉴别HCC 和肝转移瘤的效能，选最大约登指数为临界值，计算其诊断敏感度、特异度和阈值。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

HCC 和肝转移瘤病灶DCE-MRI 三维直方图定量参数分析结果见表1。其中Ktrans、Kep（中位数、平均数、10%位数、90%位数），Kep能量、熵，Ve中位数、偏度、10%位数、90%位数，Vp偏度、峰度、能量、熵、90%位数和HPI 中位数、平均数、90%位数的差异均有统计学意义（P 均＜0.05）。

有统计学意义的DCE-MRI 三维直方图定量参数鉴别HCC 和肝转移瘤异质性的效能结果见表2。其中，Kep90%位数的ROC 下面积（AUC）最大（0.930）。

表1 HCC 和肝转移瘤病灶DCE-MRI 三维直方图定量参数分析结果

3 讨论

3.1 DCE-MRI 三维直方图定量参数鉴别诊断HCC和肝转移瘤异质性的价值

肿瘤组织内部的微循环状态与其发生、发展、浸润及转移密切相关，评价肿瘤微循环状态有助于了解肿瘤分化及恶性程度，从而选择有效化疗药物和分子靶向药物治疗并评价抗肿瘤药物的早期疗效[5]。DCE-MRI 拟合血流动力学模型获得肿瘤组织内对比剂的时间-浓度曲线来评价病灶内血流动力学参数，借此反映肿瘤组织内的血流量、血容量及血管内皮通透性等微观特征。三维直方图以简单的方式研究和描述整个肿瘤组织的微循环参数信息，可较好地分析肿瘤组织微循环参数的平均值和异质性[6]。

表2 有统计学意义的DCE-MRI 三维直方图定量参数鉴别HCC 和肝转移瘤异质性的效能

本研究结果显示，HCC的Ktrans、Kep、HPI中位数、平均数和Ve中位数均高于肝转移瘤，这与微血管渗透性及血浆灌注量有关。中位数和平均数可反映肿瘤内参数的集中趋势，表明HCC 肿瘤组织血管增生程度高于肝转移瘤组织。HCC 多为富血供恶性肿瘤，肿瘤的新生血管较多且成熟度不一，血管壁基底膜不完整，血管内皮细胞间隙大，导致肿瘤微血管通透性增加，表现为Ktrans、Kep升高，而肝转移瘤大部分为乏血供肿瘤，渗透膜表面积减少[7-9]。另一方面，HCC 肿瘤血管内高血流量导致流体静水压增高，对比剂进入血管外细胞外间隙导致细胞外间隙中对比剂分子增加，血流动力学参数Ve值升高。

HCC 的Ktrans、Kep、Ve10%位数、90%位数和Vp、HPI 90%位数均高于肝转移瘤，表明HCC 肿瘤组织内血流灌注相丰富的区域更集中，血管增生更旺盛活跃，血管渗透性更强，进入血管外细胞外间隙内的对比剂比例更大，整个瘤体的异质性程度更高。

图1a～1d 有统计学意义的DCE-MRI 三维直方图定量参数鉴别HCC 和肝转移瘤异质性的ROC 曲线。Figure 1a～1d.The ROC curves of DCE-MRI three dimensional histogram quantitative parameters in identifying heterogeneity between HCC and hepatic metastases.

图2a～2c 女，76 岁，高分化HCC。图2a：动脉期T1WI 示肝Ⅵ段异常强化灶。图2b：Ktrans 伪彩图：颜色越亮血供越丰富。图2c：Ve 直方图：呈正偏态分布，中位数为0.525，偏度为0.657，10%位数为0.370，90%位数为0.697。Figure 2a～2c.A 76-year-old female with well-differentiated HCC.Figure 2a:Abnormal enhancement in hepatic segment Ⅵin arterial phase T1WI.Figure 2b:The Ktrans pseudo-color map:the brighter the color，the richer the blood supply.Figure 2c:The Ve histogram:positive skew distribution，median was 0.525，skewness was 0.657，10th percentile was 0.370，90th percentile was 0.697.

图3a～3c 男，49 岁，结肠癌肝转移。图3a：动脉期T1WI 示肝Ⅷ段低信号灶。图3b：Ktrans 伪彩图：颜色越暗血供越匮乏。图3c：Ve 直方图：呈正偏态分布且较图2c 更往左偏，中位数为0.143，偏度为1.219，10%位数为0.032，90%位数为0.269，提示肝转移瘤中更多的像素具有较小的Ve 值。Figure 3a～3c.A 49-year-old male with hepatic metastasis from colon cancer.Figure 3a:Hypointensity in hepatic segment Ⅷin arterial phase T1WI.Figure 3b:The Ktrans pseudo-color map:the darker the color，the less the blood supply.Figure 3c:The Ve histogram:positive skew distribution and more left-handed than Figure 2c，median was 0.143，skewness was 1.219，10th percentile was 0.032，90th percentile was 0.269，which suggested that more pixels in hepatic metastases had smaller Ve values.

偏度和峰度，能量和熵是两组描述分布状态的参数，在一定程度上可以量化肿瘤的异质性。偏度表现直方图的不对称程度：偏度为零直方图完全对称，正偏态分布表现为直方图长右尾，负偏态分布为长左尾。分布越不对称表现为偏度值越大。峰度表现直方图与正态分布直方图相比的陡缓程度。正态分布直方图峰度为零，曲线较平滑峰度为正，曲线较陡峭峰度为负。峰值越大则数据越分散。峰值越小则数据越集中[10]。能量表现体素分布的均匀性，值越高则分布越均匀。熵表现体素分布的随机性，值越高则分布越不均匀。本研究中，HCC 和肝转移瘤的Ve、Vp直方图均为正偏态分布，肝转移瘤的Ve偏度大于HCC，提示肝转移瘤中更多的像素具有较小的Ve值，导致直方图更往左偏，原因可能是其渗透膜表面积较少，对比剂进入血管外细胞外间隙较少且不均匀。HCC的Vp偏度、峰度均大于肝转移瘤，提示HCC 肿瘤微血管摄取对比剂的程度更不均匀，说明HCC 肿瘤微血管生长更复杂，微血管血容量及通透性差异较大。HCC 为富血供肿瘤，微血管密集程度高于肝转移瘤，血管分布相对更均匀，故HCC 的Vp熵值低于肝转移瘤。HCC 的Kep能量小于肝转移瘤，熵则相反，也进一步证实了HCC 肿瘤微血管分化程度更复杂，血管成熟度和血管通透性更不均匀。

3.2 DCE-MRI 三维直方图定量参数分析结果鉴别HCC 和肝转移瘤异质性的效能

Ktrans容易受血流灌注条件影响，如心输出量和高血压等，而Kep相对独立[9]。故所有参数中，Kep90%位数的AUC 最大（0.930）。Ktrans、Ve、Vp、HPI 直方图参数中90%位数的AUC 均最大，分别为0.889、0.816、0.841、0.862。90%位数表示在整个瘤体内有90%像素点的参数值小于此值，本研究结果显示其反映肿瘤异质性的效能明显优于平均值。HCC 与肝转移瘤都属恶性肿瘤，其生长的不均匀性及肿瘤部位微血管的复杂性较正常组织高，使得反映参数集中趋势的平均值不足以代表肿瘤部位的生物学不均质特性，而90%位数等反映参数分布特征的变量可能更有助于反映HCC 与肝转移瘤的异质性。

3.3 本研究的局限性

第一，本研究为回顾性研究，存在选择偏倚。第二，选择样本量较小，尤其是肝转移瘤，今后应扩大样本量和细化研究方案。第三，我们只研究了部分直方图参数，更多参数有待今后进一步研究。

综上所述，DCE-MRI 三维直方图定量参数在一定程度上可以量化HCC 和肝转移瘤的异质性，可用于两者鉴别，其中Kep90%位数具有较高诊断效能。