18F-FDG PET/CT 在非小细胞肺癌肺神经内分泌肿瘤诊断中的价值

何 巍，穆晓东

（沈阳医学院附属中心医院呼吸科，辽宁 沈阳 110024）

肺神经内分泌肿瘤 （Pulmonary neuroendocrine tumor，pNET）占肺原发肿瘤的四分之一，不同病理类型的肺肿瘤生物学特点不同，治疗方法和预后也存在差异，因此明确病理类型对pNET 的治疗至关重要。根据WHO 分类，pNET 主要包括小细胞肺癌、大细胞肺癌、典型类癌和非典型类癌[1]。本文主要研究非小细胞肺癌pNET。18 氟代脱氧葡萄糖 （18Ffluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET/CT 根 据18F-FDG的摄取情况即标准化摄取值 （Standardized uptake value，SUV），可以半定量地反映肿瘤细胞代谢水平，在肺癌的诊断、分期及预后等方面具有较高的价值[2-4]。大细胞肺癌与类癌的发病率较低（分别占肺癌的3%和1%～2%[5]），因此有关18F-FDG PET/CT在这类肺神经内分泌肿瘤中的研究较少，且肺类癌恶性程度低，分化程度较小细胞肺癌和大细胞肺癌好，临床表现无特异性，误诊率高，在之前的研究中有关类癌的18F-FDG 摄取具有争论，因此选择正确的评估方法是18F-FDG PET/CT 评价类癌的关键。Ki-67 指数作为细胞增殖指数，可以反应细胞增殖情况，可能与葡萄糖代谢有关。本研究旨在探讨18FFDG PET/CT 代谢参数最大标准化摄取值（SUVmax）在非小细胞肺癌pNET 诊断中的价值，及其与Ki-67 指数的相关性，确定诊断界值，提高非小细胞肺癌pNET 诊断的准确性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2008 年1 月—2018 年12 月于我院接受胸部手术的所有非小细胞肺癌pNET 患者，共27 例，年龄23～77 岁，平均（58.8±13.2）岁。纳入标准：经病理证实为非小细胞肺癌pNET；手术前6周内接受18F-FDG PET/CT 检查，在此前未接受任何治疗（放疗、化疗及手术治疗）。

根据手术结果，分为大细胞肺癌组（16 例）和类癌组（11 例）。其中类癌组又分为典型类癌组（6 例）和非典型类癌组（5 例），诊断依据为第4 版WHO 分类[6]。记录患者原发灶Ki-67 指数及淋巴结受累情况，根据有无淋巴结转移将所有病例分为有淋巴结转移组（14 例）和无淋巴结转移组（13 例）。根据第7版TNM 分类对患者进行分期[7]。

1.2 仪器与方法

采用GE Discovery Elite PET/CT 扫描仪，18FFDG 由GE Mini Trace 回旋加速器生产并通过自动合成模块合成，放射化学纯度大于99%。检查前患者禁食6 h 以上，控制血糖低于11.1 mmol/L；根据患者体质量于平静状态下经肘注射18F-FDG，注射剂量为3.7 MBq/kg，待患者静卧1 h 后行常规PET/CT检查。先进行CT 扫描，管电压120 kV，自动管电流（15～180mA），管球旋转速度0.8s/rot，扫描层厚3.3mm；随后行PET 发射扫描，采用三维采集模式，采集8～9个床位，每个床位采集3 min。全身扫描范围为双侧大腿根部以上至头顶部。采用有序子集最大期望迭代法重建图像，通过AW 4.6 工作站对图像进行融合及后处理。

1.3 图像分析

由一名具有18 年腹部影像诊断经验的放射科医师和一名具有15 年核医学影像诊断经验的核医学科医师进行独立阅片，意见不一致时协商解决。采用PET VCAR 软件自动选择整个肿瘤区域作为感兴趣容积（Volume of interesting，VOI），测量原发灶SUVmax，测量肿瘤最大直径。

1.4 统计学分析

用Shapiro-Wilks 检验对计量资料SUVmax、Ki-67 指数及肿瘤最大直径进行正态性检验。数据均不符合正态分布，故大细胞肺癌组与类癌组、典型类癌组与非典型类癌组，有淋巴结转移组与无淋巴结转移组组间比较采用Mann-Whitney U 检验。采用受试者操作特性曲线（Receiver operating characteristics，ROC）分析各参数的诊断效能，并确定最佳阈值。SUVmax 与Ki-67 指数、肿瘤最大直径、肿瘤分期之间的相关性采用Spearman 相关分析。Spearman 相关系数的绝对值在0.8～1.0，表示变量间极强相关；在0.6～0.8 表示强相关；在0.4～0.6 表示中等程度相关；在0.2～0.4 表示弱相关；在0.0～0.2表示极弱相关或无相关。P＜0.05 为有统计学意义。ROC 曲线分析使用MedCalc 15.2.0 软件包进行分析，Shapiro-Wilk 检 验、Mann-Whitney U 检 验 及Speraman 相关分析使用SPSS 22.0 统计软件包进行分析。

2 结果

本研究入组患者共27 例，大细胞肺癌16 例（59%），典型类癌6 例 （22%），非典型类癌5 例（19%），患者平均年龄为（58.8±13.2）岁，肿瘤平均最大直径为34.9 mm，有14 例出现淋巴结转移。TNM分期Ⅰa 期3 例（11%），Ⅰb 期5 例（19%），Ⅱa 期4例（15%），Ⅲa 期2 例（7%），Ⅲb 期7 例（26%），Ⅳ期6 例（22%）。

全部患者的平均SUVmax 为11.3±8.6，大细胞肺癌组平均SUVmax 为15.1，非典型类癌组平均SUVmax 为7.3，典型类癌组平均SUVmax 为4.5，仅有1 例18F-FDG PET/CT 表现为阴性 （SUVmax＜2）（图1）。全部患者的平均Ki-67 指数为 （42.4±34.5）%，其中大细胞肺癌组为66.2%，非典型类癌组为13.6%，典型类癌组为3%。

Mann-Whitney U 检验结果显示，分化程度较低的大细胞肺癌组SUVmax 显著高于分化程度较高的类癌组SUVmax，差异具有统计学意义（P=0.001）。鉴别类癌与大细胞肺癌的SUVmax 最佳诊断界值为7.1，曲线下面积（Area under curve，AUC）为0.794（P=0.001），敏感度为69.23%，特异度为78.57%（图2）。大细胞肺癌组与类癌组Ki-67 指数比较，差异具有统计学意义（P＜0.001），鉴别类癌与大细胞肺癌的Ki-67 指数最佳诊断界值为10%，AUC 为0.86，敏感度为76.92%，特异度为100%（图2）。典型类癌组与非典型类癌组的SUVmax 及Ki-67 指数间均无统计学差异。

全部入组患者SUVmax 与Ki-67 （R=0.665，P＜0.001）及肿瘤最大直径（R=0.726，P＜0.001）相关；SUVmax 与肿瘤分期不相关。

有淋巴结转移组与无淋巴结转移组的SUVmax差异均无统计学意义。

图1a～1c 分别为大细胞肺癌（图1a）、非典型类癌（图1b）、典型类癌（图1c）的PET/CT 图像。Figure 1a～1c.PET/CT images of large cell neuroendocrine lung carcinoma(Figure 1a)，atypical carcinoid(Figure 1b) and typical carcinoid(Figure 1c)，respectively.

图2 SUVmax 及Ki-67 鉴别大细胞肺癌与类癌的ROC 曲线。Figure 2.ROC curves of SUVmax and Ki-67 in differentiating large cell neuroendocrine lung carcinoma from carcinoid.

3 讨论

pNET 起源于支气管黏膜的Kulchitzky 细胞，具有神经内分泌肿瘤的形态学特征，主要包括小细胞肺癌、大细胞肺癌、典型类癌及非典型类癌。这组肿瘤具有非常大的异质性，其治疗方案与预后十分不同，因此能够准确诊断肿瘤类型、选择合适治疗方案的检查方法十分重要。有研究报道了18F-FDG PET/CT 作为一种无创性检查方法在pNET 诊断中的价值，但尚未作为常规检查[8]。本研究通过探讨18FFDG PET/CT 代谢参数SUVmax 在非小细胞肺癌pNET 诊断中的价值，及其与Ki-67 指数的相关性，确定诊断界值，提高非小细胞肺癌pNET 诊断的准确性。

3.1 大细胞肺癌与类癌

本研究结果表明，分化程度较低的大细胞肺癌SUVmax 显著高于分化程度较高的类癌，分别为15.1 和5.8。与大细胞肺癌相比，类癌的分化程度较好，侵袭性较小，大细胞肺癌的5 年生存率为22%～50%，而类癌的5 年生存率为44%～90%[9]。此外，大细胞肺癌与类癌的Ki-67 指数之间存在显著差异，类癌的Ki-67 指数较低，在本研究中，除了1 例非典型类癌肿瘤的Ki-67 指数为40%外，其余类癌的Ki-67 指数均为低表达（1%～10%），Ki-67 指数反映了肿瘤的增殖情况，这一结果说明类癌的恶性程度较低，细胞代谢水平较低，这与18F-FDG PET/CT 的表现相一致。最近发表的一项研究中[10]，纳入了55例pNET 的患者，包括大细胞肺癌35 例，类癌20例，研究表明大细胞肺癌患者的SUVmax 显著高于类癌患者，这与我们的研究结果相一致。

3.2 非典型类癌与典型类癌

本研究中非典型类癌与类癌的SUVmax 及Ki-67 指数间均无统计学差异，但由于患者数量较少，结果可能存在偏差。典型类癌被认为是低级别肿瘤，生物学表现惰性，而非典型类癌被认为是中级别肿瘤，侵袭性更强[11]。典型类癌的5 年生存率为90%，非典型类癌的5 年生存率为44%～87%[9]。Moore 等[12]的研究纳入了29 例肺类癌患者，包括23 例典型类癌和6 例不典型类癌，结果表明不典型类癌患者的SUVmax 显著高于典型类癌，分别为8.1 和2.7。Uhlen 等[11]的研究中，不典型类癌与典型类癌SUVmax 间无统计学差异。因此，18F-FDG PET/CT 在非典型类癌和典型类癌鉴别中的价值还存在争议，需要更大的样本量来验证。

3.3 SUVmax 诊断界值

我们的研究结果表示，鉴别类癌与大细胞肺癌的SUVmax 最佳诊断界值为7.1，Ki-67 指数最佳诊断界值为10%，对于小于该诊断界值的阳性病变，应考虑其为类癌的可能性，避免漏诊。Bromińska 等[10]的研究结果显示鉴别大细胞肺癌与类癌的SUVmax最佳诊断界值为6.3，与我们的结果接近。此外，与之前研究相反[13-14]，我们证实了18F-FDG PET/CT 在pNET 中的高敏感度（96%）。本研究采用2.0 为SUVmax 的诊断界值，来确定肺部病变的18F-FDG PET/CT 阳性率。SUVmax 的诊断界值存在争议，因其受到许多生物和技术因素的影响，许多作者使用2.5 作为诊断界值来鉴别肺结节，Lococo 等[15]建议将其降至1.5，以减少假阴性病例。然而，这种评价方法可能会导致更多的假阳性结果和过度治疗。类癌在CT 上通常表现为孤立结节或边界清楚的肿块[5]，在低剂量CT 筛查中，40%～60%的患者发现肺结节，肺结节的鉴别诊断包括一系列良性病变，如非特异性肉芽肿、特异性肉芽肿、错构瘤等[16]，许多炎性（结节病或类风湿结节） 或感染性病变（真菌或分支杆菌感染）也可能在18F-FDG PET/CT 中表现为阳性[17]。因此，根据我们的研究结果，使用2.0 作为SUVmax 阳性诊断界值较为准确。

3.4 相关性分析

本研究结果表明SUVmax 与Ki-67 具有较强的相关性（R=0.665），SUVmax 越大，Ki-67 指数越高，SUVmax 表现了肿瘤细胞对18F-FDG 的摄取能力，即半定量反映了细胞的代谢水平，Ki-67 指数是反映细胞增殖的精确指标，Ki-67 指数越大，说明肿瘤恶性程度越高[18]。在我们的研究中10 例的分化良好的类癌患者Ki-67 低表达（1%～10%），这些患者中有9 例SUVmax＜7.1（低分化肿瘤与高分化肿瘤诊断界值）。16 例大细胞肺癌患者的Ki-67 指数均高表达（＞20%），13 例患者SUVmax＞7.1。进一步说明了18F-FDG PET/CT 在pNET 诊断中的价值。

在本研究中有淋巴结转移组与无淋巴结转移组患者的SUVmax 之间无统计学差异，且肿瘤SUVmax 与肿瘤分期不相关，因此我们并不能得出原发灶高SUVmax 是淋巴结转移或其他器官受累的危险因素的结论，这可能与我们的样本量较小有关。

本研究的局限性：由于这组疾病的发病率较低，入组患者的数量较少，可能会导致结果出现偏差，如果能够进行多中心研究的实验设计，则能克服这一局限性。本研究未纳入其他病理类型的肺癌，故得出的类癌诊断界值存在局限性。此外，我们未对患者进行随访，进行生存分析，无法评估预后。

综上所述，18F-FDG PET/CT 可以鉴别大细胞肺癌与类癌，而无法鉴别非典型类癌与典型类癌，使用2.0 作为SUVmax 阳性诊断界值准确性较高，对于SUVmax 小于7.1 的阳性病变，应考虑其为类癌的可能性，帮助患者选择更合适的治疗方式。