肝动脉化疗栓塞术和肝动脉栓塞术治疗肝细胞癌的疗效

刘峥嵘 俞 巍

首都医科大学附属北京天坛医院普外科，北京 100045

中国为肝病高发国家，每年的新发原发性肝癌病例数可占全球总数的55%左右，原发性肝癌中肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC） 占 90% 以 上[1-2]。 由于HCC早期多无典型明显症状，且多数症状易与其他疾病混淆，因而每年新发HCC患者中70%确诊时已进入中晚期，失去了手术根治的最佳时机[3-4]。目前肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是临床上失去手术根治时机的HCC患者的首选疗法[5-6]。但由于HCC的多重耐药性与多克隆特征，导致TACE尚无特效化疗药物方案。同时，研究表明化疗药物的应用可能进一步加大患者肝损伤[5]。肝动脉栓塞术（transcatheter arterial embolization，TAE）作为治疗方案，但关于TACE与TAE的治疗方式仍存在一定争议。本院开展回顾性研究，以明确TACE治疗HCC在近期疗效与远期生存情况方面的优势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性研究本院2013年1月至2014年3月间首都医科大学附属北京天坛医院收治的HCC患者资料，根据治疗不同分为TAE组31例，男26例，女5例；年龄46～69岁，平均（57.56±5.61）岁；Child-Pugh分级：A级23例，B级8例；巴塞罗那分期（barcelona clinic liver cancer，BCLC）：B期22例，C期9例；功能状态评分（performance status，PS）：0分5例，1分26例；乙型肝炎病毒感染史（hepatitis B virus，HBV）26例。TACE组31例，男26例，女5例；年龄（45～71）岁，平均（58.03±6.12）岁；Child-Pugh分级：A级21例，B级10例；BCLC分期：B期20例，C期11例；PS评分：0分4例，1分27例；HBV感染史25例。两组一般资料比较，差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 判定标准

根据《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》相关标准进行判定[7]，纳入标准：（1）符合病症诊断标准，经本院肝穿刺活检、术后病理明确为HCC的患者；（2）肝内肿瘤灶直径＞5cm；（3）在本院接受TACE或TAE治疗的患者；（5）术后5年或至死亡随访资料完整的患者。排除标准：（1）弥散型HCC患者；（2）合并下腔静脉、门静脉主干癌栓的患者；（3）就诊时可见肝外多发器官转移灶的患者；（4）研究中途患方主动放弃治疗的患者。

1.3 方法

两组术前检查均先以改良Seldinger技术行右侧或左侧股动脉穿刺，使用5F导管选择性插入至腹腔干处，有必要的插入至肠系膜的上动脉处，行数字减影血管造影（digital subtraction angiography, DSA）扫查，详细观察肝内是否存在动—静脉瘘、动—门静脉瘘，如有则明确瘘口位置并以钢圈与明胶海绵封堵。

1.3.1 TAE术治疗使用2.8F微型导管，插入至肿瘤的供血动脉内，根据直径选取Embosphere微球，于DSA引导下经微导管向肿瘤的供血动脉注入Embosphere微球；以造影确认肿瘤灶的全部供血动脉的血流灌注均完全消失。

1.3.2 TACE术治疗使用导管型号与插管方法与TAE完全相同，给予盐酸吡柔比星10～50mg；洛铂10～50mg；根据患者肿瘤灶的血供、大小和供血动脉条数等确定上述各项化疗药物的用量；将上述化疗药物加入至注射0.9%生理盐水2ml中，再加入10ml以下的碘化油充分混匀，经反复抽吸、搅拌制备为碘油乳剂；将碘油乳剂经微导管注入至肿瘤灶的供血动脉内；并以聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）颗粒栓塞，观察肿瘤灶的各分支血流灌注均消失后，再使用明胶海绵条约10～15条栓塞肿瘤主动脉，如可见肾上腺动脉、肠系膜上动脉、膈动脉等侧支血供则行侧支动脉栓塞；最后以造影确认肿瘤灶的全部供血动脉血流灌注均消失。两组患者均于术后1个月复查，以计算机断层扫描（computedtomography，CT）增强扫描、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等医学影像学对肝部进行观察，如肿瘤灶内的碘化油呈现出斑点样聚集状态，聚集面积未及病灶的1/3，或者病灶仍可见强化、增大，或者发现新发病灶，则重复上述治疗。

1.4 观察指标

术后1个月观察两组患者肿瘤灶直径、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）水平的变化情况，术后6个月评估两组临床疗效，随访5年，以生存函数分析两组患者5年无病情进展生存时间（PFS）、5年总生存时间（OS）。

临床疗效依据实体瘤疗效评价标准评估[8]，以肿瘤灶完全消失或者动脉期未见强化为完全缓解（complete response，CR），以肿瘤灶的强化区最长径缩短幅度达30%及以上为部分缓解（partial response，PR），以肿瘤灶的强化区最长径延长幅度达20%及以上或者死亡为进展（progressive disease，PD），以肿瘤灶的强化区最长径变化幅度处于PR与PD之间为稳定（stable disease，SD）；疾病控制（disease control，DC）为CR、PR、SD的合计。

1.5 统计学方法

使用SPSS 21.0软件进行统计学处理，等级数据比较采用秩和检验，计数资料以n（%）描述，组间比较采用卡方检验，当单元格理论频数小于5时，采用Fisher确切概率法；计量资料以（±s）表示，组内对比采用配对t检验，组间对比采用独立t检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线图，生存分析采用Log-rank检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肿瘤灶直径和AFP水平

术前两组患者肿瘤灶直径和AFP水平比较，差异无统计学意义；术后1个月，两组患者肿瘤灶直径和AFP水平均较术前下降，差异均有统计学意义；但两组肿瘤灶直径和AFP水平比较，差异均无统计学意义，见表1。

2.2 疗效

两组DC率比较，差异无统计学意义；TACE组临床疗效整体水平优于TAE组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 两组患者术前、术后1个月肿瘤灶直径、AFP水平比较（±s）

注：与术前比较，*P＜0.05

组别 例数 肿瘤灶直径（cm） AFP(μg/ml)术前 术后1个月 术前 术后1个月TAE 组 31 6.31±1.32 4.29±0.91* 7.31±0.81 6.28±0.92*TACE 组 31 6.59±1.41 4.15±0.87* 7.35±0.82 5.96±0.89*t值 0.807 0.619 0.193 1.392 P值 0.423 0.538 0.847 0.169

表2 两组近期疗效评估对比[n（%）]

表3 两组逐年累计生存率统计对比[n（%）]

2.3 逐年累计生存率

随访5年，第1年和第2年两组生存率比较，差异无统计学意义；TACE组第3、4、5年生存率高于TAE组，但只在第3和第4年生存比较，差异均有统计学意义（P＜0.05，表3）。

2.4 生存函数分析

TACE组5年中位PFS时间为28.51个月（95%CI：24.82～32.19） 高 于 TAE 组 22.75个 月（95%CI：19.39～26.11），差异有统计学意义（χ2=5.724，P=0.017）；TACE组5年中位OS时间49.17个月（95%CI：43.56～54.78高于TAE组37.20个月（95%CI：32.38～42.03），差异有统计学意义（χ2=9.986，P=0.002），生存函数见图1-2。

图1 两组5年PFS生存函数图

图2 两组5年OS生存函数图

3 讨论

HCC为我国常见的一种恶性肿瘤，我国东南沿海地区为本病高发地区[9]。我国HCC以40～50岁的男性人群为主要发病群体[10]。目前本病的发生机制尚未完全明晰，但已公认其与遗传、肝硬化、HBV感染、黄曲霉素等致癌物、环境等因素相关[11-12]。随着HCC相关研究与治疗水平的不断深入与发展，我国HCC的总体治疗水平已有明显提高。TAE与TACE均属于介入疗法，两种术式的理论基础是一致的。人体肝组织的血供中约25%～30%来自于肝动脉，而HCC肿瘤灶则有约95%～99%来自于肝动脉，因此通过选择性阻断肝动脉血流灌注，可使HCC细胞因缺血、缺氧而坏死或延缓侵袭性生长[13-14]。TACE则在TAE的基础上通过使用化疗药物的碘化乳剂长期滞留于HCC的微循环内发挥持续杀灭肿瘤细胞的功效[14]。碘化油与化疗药物的混合型乳剂一直为TACE临床上常见的栓塞化疗制剂[15]。

本研究结果表明，术后1个月时两组患者肿瘤灶直径均较术前缩小且AFP水平均下降，但两组肿瘤灶直径和AFP水平比较，差异均无统计学意义；表明TACE与TAE治疗HCC均具有明确疗效，两组临床疗效持平。但术后6个月，两组DC率比较，差异无统计学意义，但TACE组临床疗效整体水平优于TAE组，表明TACE疗效整体水平优于TAE治疗。随访5年中，前两年时两组累计生存率无统计学差异，自第3年开始TACE组累计生存率均高于TAE组；提示，TACE组远期疗效更为突出，能够有效提高HCC患者远期生存率。这一研究结果与杜文杰等[15]研究结论相符。经生存函数分析，TACE组5年中位PFS为28.51个月、5年中位OS为49.17个月，而TAE组依次为22.75个月和37.20个月，TACE组均长于TAE组表明TACE能够有效延长HCC患者PFS与OS。

综上所述，肝动脉化疗栓塞术与肝动脉栓塞术治疗原发性肝癌的临床疗效持平，但其治疗原发性肝癌近期疗效与远期疗效均较肝动脉栓塞术理想，且治疗安全可行，能够提高HCC患者5年内累计生存率，有效延长HCC患者无病情进展生存时间与总生存时间，对于提高患者预后生存质量具有根本性的积极作用。