高尿酸血症与高血压的关系
2019-06-11方皓
方皓
摘要:近年来,随着营养条件改善,人类的平均寿命延长,高尿酸血症的发病率日趋升高,本文就高尿酸血症引起高血压的发病机理及治疗作一综述。
关键词:高尿酸血症高血压发病机理氯沙坦
高尿酸血症(HUA)定义为血尿酸水平男性大于6.5或7.0mg/dl,女性大于6.0或6.5mg/dl。以往,HUA作为嘌呤代谢紊乱所致的疾病仅重视痛风性关节炎、痛风石沉积和肾尿酸结石形成等的诊断与治疗,目前大量证据表明,HUA与高血压和心血管疾病在流行病学、发病机制以及相关治疗上密切相关。特别是在高血压完全控制的情况下,心血管事件的发生率仍无明显下降,HUA因可被纠正而减少心血管事件的发生,所以受到临床重视。
1、HUA与高血压、心血管疾病相互关系的流行病依据
有证据表明,HUA是发展为轻度高血压的独立危险因素。Jossa等[1]报道男性血尿酸水平提高3mg/dl,发展至轻度高血压的可能性为87%。而Abbott和Freedman等[2,3]分别观察到在男性和女性人群中,HUA是冠心病的危险因素。
高血压患者的血尿酸水平往往高于血压正常者,高血压患者在排除常见的利尿剂治疗升高血尿酸水平外,25%的未治疗高血压患者伴随HUA,而在接受利尿剂治疗的患者中更有40%~50%伴HUA[4]。如果患者HUA和高血压同时存在,与单独患高血压相比较,前者发生冠心病或脑血管疾病的危险性高于后者。有学者报道,HUA伴高血压者发生冠心病或心血管疾病的危险性是正常尿酸伴高血压者的3~5倍。最近,Mderman等[5]在评价7978例轻至中度高血压患者降压治疗前后血尿酸水平与心血管疾病发病率的关系时发现,在血压控制的情况下,除外其他心血管危险因素,包括血清肌酐、体重指数和利尿剂使用等,两者呈显著相关,说明在降压治疗中血尿酸水平与心血管事件的发生显著相关。
值得注意的是,HUA还增加高血压、心脑血管疾病以及老年人的死亡率[6,7],也是Ⅱ型糖尿病患者致命和非致命脑血管意外的独立危险因素[8]。
2、高血压患者血尿酸增高的机理
尿酸是通过黄嘌呤脱氢酶或黄嘌呤氧化酶降解嘌呤形成的。約2/3尿酸由肾脏排泄,其余尿酸由消化道清除,此途径是肾功能衰竭时排尿酸的主要途径。根据药代动力学肾脏清除尿酸为四室模型,包括远曲小管的滤过、重吸收、肾小管的分泌和分泌后再吸收。最近研究表明,尿酸的重吸收和分泌是通过离子交换转运系统(anion—exchange transport)来实现的[9]。
血清尿酸的增高是由生成增多或清除减少所致,前者包括高嘌呤饮食和体力活动,后者包括:(1)肾功能下降时肾小球滤过率下降;(2)应用利尿剂造成容量减少,使尿酸重吸收增加;(3)乳酸或酮酸抑制离子交换转运系统,使肾小管分泌尿酸被抑制导致HUA,如剧烈运动或酗酒以及禁食使乳酸和酮酸增高,均抑制肾小管分泌尿酸,使血尿酸增高。
高血压患者的血尿酸增高与血清乳酸水平增高、肾脏的尿酸清除下降有关。高血压除引起大血管病变,同样造成微血管损害,这一点通过高血压患者的肌肉、甲床和肾脏的毛细血管稀少获得证实[10]。微血管病变导致组织缺氧,不仅使血乳酸水平增高致肾脏清除尿酸减少,而且使尿酸形成过程中的底物,如腺嘌呤、次黄嘌呤以及酶增加。John—Son等[11]认为,肾脏微血管病变造成肾脏内缺血和肾损害,从而影响压力排钠机制导致盐依赖高血压(salt—dependent hyperten— sion)。肾脏内缺血不仅损害血压调节机制,而且因局部组织缺氧,通过乳酸的作用减少尿酸盐的清除,增加尿酸的生成。由此可见,肾脏本身疾病和高血压引起的肾脏病变是导致高血压患者血尿酸增高的原因。
3、HUA引起高血压、心血管疾病、肾脏疾病的机理
HUA除了与心血管疾病危险因素之一的高血压相关外,还与其他危险因素,包括肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗、酗酒和肾脏疾病相关[12]。因此,HUA与冠心病相关的结论往往可能是因为HUA与冠心病危险因素相关所导致,而非直接相关。例如,在纠正了年龄、收缩压、体重和血清胆固醇水平后,HUA与心肌梗死无显著相关。就目前而言,HUA导致高血压和心血管疾病的病理基础并不明了,但在某些痛风病人进行降尿酸治疗前可在病人的血管和心脏瓣膜上发现尿酸盐结晶。基础研究表明,尿酸在体外增加血小板的聚集,而且尿酸盐结晶可激活血小板,提示HUA有增加冠状动脉栓塞的可能。
临床上可从白血病或淋巴瘤化疗后急性高尿酸血症导致急性肾功能衰竭证实HUA可直接引起肾脏病变,这些病人的尿酸浓度增高,肾小管内尿酸盐结晶大量形成,导致肾小管堵塞和破裂,间质炎性反应,最终造成急性肾功能衰竭。高血压并发HUA由于最初是尿酸排泄减少,因此慢性HUA导致的肾病与尿酸盐在肾脏中的沉积以及尿酸盐引起的局部炎性反应有关。尿酸盐是已知的炎性物质,通过经典和旁道激活补体,刺激中性粒细胞释放蛋白酶和氧化剂,刺激肥大细胞,激活血小板和凝血过程。痛风性肾病主要表现为动脉硬化、肾小球硬化症以及肾小管肥大和扩张(尤其是HenleS loops)。
4、高血压患者并发HUA的降尿酸治疗
有关高血压患者并发高血尿酸水平是否需要降尿酸治疗,至今尚无明确定论。曾有作者提出在血尿酸水平明显升高的患者(男性>13mg/dl,女性>10mg/dl),需加用经典的降尿酸药物,如别嘌呤醇。但有一点肯定,由于盐依赖型高血压是用利尿剂来控制血容量作为基本治疗,而利尿剂呈剂量相关性升高血尿酸水平,因此在高血压并发HUA患者中应该避免使用。相反,由于HUA和高血压均对肾脏有损害,则推荐使用有保护肾功能作用的血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素Ⅱ受体(ATl型)拮抗剂[13]。特别是非肽类ATl拮抗剂氯沙坦,已证实在正常血压志愿者和原发性高血压患者中均具有降低血尿酸的作用[14,15]。
氯沙坦通过近曲小管离子交换途径来干扰尿酸盐的转运,促进尿尿酸的排泄,使血尿酸下降。因此,氯沙坦在有效降压的治疗过程中,可得到额外的降尿酸益处。
总之,HUA与高血压、心血管疾病以及肾脏疾病是有密切关系的。临床上对高血压并发HUA需引起重视,必须在降压治疗的同时注意血尿酸水平,特别是联合使用利尿剂时,必要时可选用兼具降压和降尿酸的氯沙坦治疗。
参考文献:
【1】Jossa F,Farinaro E,Panico S,etal.J Hum Hy— pertens,1994;8(9):677--681
【2】Abbott RD,Brand FN,KannelWB,etal.J ClinEpidemiol,1988;41(3):237--242
【3】Tykarski A.Nephron,1991;59(3):364--368
【4】Bengtsson C,Lapidus L,Stendahl C,etal.Acta Med Scand,1988;224(6):549--555
【5】Lehto S,,Niskanen L,Ronnemaa T,etaI. Stroke,1998;29(3):635 639
【6】Roch—Ramel F,Guisan B,Diezi J.PharmcolExpTher,1997;280(2):839~845
【7】Rieder MJ,Roman RJ,Greene AS.Hyperten— sion,1997;30(1 pt 1):120~127
【8】Johnson RJ,Sc。hreiner GF.Kidney Int,1997;52 (5):1169~1179
【9】Saggiani F,Pilati S,Targher G,etal.Metabolism,1996;45(12):1557~1561
【10】Burnier M,Brunner HR.ExpNephrol,1996;(4 Suppl 1):41--46