角膜胶原交联联合RGPCL治疗圆锥角膜的临床研究

徐英男，蒋 沁，薛劲松

0引言

角膜胶原交联(corneal collagen crossing，CXL)是一种通过增加角膜纤维间的共价键连接和增强角膜的机械强度来阻止圆锥角膜病变的过程[1]，于1998年由Spoerl等[2]首次提出。CXL是唯一可以延缓或阻止圆锥角膜进展的治疗方法，目前临床上主要应用于治疗进行性圆锥角膜、角膜溃疡以及高度近视患者在准分子激光原位角膜磨镶术前减少术后近视回退或医源性角膜扩张的风险等[3]。圆锥角膜由于角膜前突变形产生高度不规则散光，导致像差增大，是患者视觉质量低下的主要原因。框架眼镜往往无法良好矫正，硬性透气性角膜接触镜(rigid gas permeable contact lens，RGPCL)通过与泪液镜的有效弥合重塑成新的圆滑的中心光学界面，有效消除角膜散光，减少像差，可以为患者提供良好的矫正视力[4]。我们对2015-01/2017-01确诊为进展期圆锥角膜的患者行去上皮加速CXL治疗，根据治疗后患者情况配戴框架镜或者RGPCL，评估其临床效果。

组别眼数年龄(岁)UCVA(LogMAR)BCVA(LogMAR)眼压(mmHg)SE(D)A组3021.33±5.210.75±0.710.22±0.0812.77±3.17-7.11±4.61B组2121.05±5.000.80±0.750.30±0.1912.48±2.52-7.48±4.80 t0.1960.5430.2520.3490.272P0.8460.5960.3020.7280.787

注：A组：行去上皮加速CXL治疗后配戴框架镜；B组：行去上皮加速CXL治疗后配戴RGPCL。

组别眼数治疗前治疗后12motPA组300.22±0.080.26±0.16-1.5840.113B组210.30±0.190.11±0.03-3.235<0.05 t0.252-2.412P0.302<0.05

注：A组：行去上皮加速CXL治疗后配戴框架镜；B组：行去上皮加速CXL治疗后配戴RGPCL。

组别眼数治疗前治疗后12motPA组30-7.11±4.61-7.21±4.66-0.4260.670B组21-7.48±4.80-6.80±3.01-1.3520.176 t0.272-0.221P0.7870.827

注：A组：行去上皮加速CXL治疗后配戴框架镜；B组：行去上皮加速CXL治疗后配戴RGPCL。

1对象和方法

1.1对象回顾性非随机分配对照研究。选取2015-01/2017-01在我院确诊为进展期圆锥角膜并行去上皮加速CXL治疗的患者51例51眼纳入本研究，其中男38例，女13例，年龄11～34岁。按照治疗后有无配戴RGPCL分为两组。A组患者30例30眼行去上皮加速CXL治疗后配戴框架镜，其中男24例，女6例；右眼19眼，左眼11眼。B组患者21例21眼行去上皮加速CXL治疗后配戴RGPCL，其中男14例，女7例；右眼19眼，左眼2眼。治疗前两组患者年龄、裸眼视力(uncorrected visual acuity，UCVA)、最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、等效球镜度(spherical equivalent，SE)差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经过南京医科大学眼科医院医学伦理委员会批准，且所有患者或其监护人在治疗前均签署知情同意书。

1.1.1纳入标准(1)确诊为原发性圆锥角膜，且处于进展期，圆锥角膜进展期评定标准：角膜最大曲率值(maximal keratometry，Kmax)增加1D以上和/或平均角膜曲率(mean keratometry，Km)增加1D以上和/或屈光散光增加1D以上和/或12～18mo内角膜厚度减少10%以上[5-6]；(2)去除角膜上皮后角膜基质最薄处厚度≥400μm；(3)无其它影响视力的眼部疾病患者。

1.1.2排除标准(1)去除角膜上皮后角膜基质最薄处厚度<400μm；(2)合并急性眼部感染或其它眼部活动性疾病者；(3)既往有眼部外伤史或手术史者；(4)存在眼底疾病等其它影响视力的疾病患者。

1.2方法

1.2.1治疗方法所有患者治疗前常规行泪道冲洗，并进行视力、眼压等相关检查。治疗前1d常规滴用5g/L左氧氟沙星滴眼液，每小时一次。治疗前30min采用10g/L硝酸毛果芸香碱滴眼液点眼缩瞳，每5min一次，共3次；采用盐酸奥布卡因滴眼液进行表面麻醉，每5min一次，共3次。所有患者均行去上皮加速CXL治疗，刮除中央直径约8mm范围的角膜上皮，角膜表面放置角膜硅胶环，滴1g/L核黄素溶液，每3min滴一次，持续30min。核黄素滴注结束后，在角膜中心进行超声角膜厚度测量，角膜厚度均达到400μm，裂隙灯下用钴蓝色光观察，可见核黄素渗透角膜全层直至前房。校准能量后，用紫外线A(ultraviolet A，UVA)照射仪照射角膜10min，波长370nm，能量密度9mW/cm2，照射期间每5min点1次1g/L核黄素溶液。照射完成后，配戴绷带式角膜接触镜，局部应用氧氟沙星眼膏点眼。治疗后滴用5g/L左氧氟沙星滴眼液，每日4次，用药1wk；1g/L溴芬酸钠滴眼液，每日3次，用药2wk；3g/L玻璃酸钠滴眼液促进角膜上皮修复，用药4wk。所有患者均于5d后摘除绷带式角膜接触镜，加用1g/L氟米龙滴眼液点眼，每日4次，每周递减1次，用药4wk。所有患者于CXL治疗后每日行裂隙灯显微镜检查，观察角膜炎症反应及上皮愈合情况，并调整用药。出院后定期随访，CXL治疗后3mo常规试戴RGPCL，因不能耐受RGPCL、RGPCL矫正视力与框架眼镜BCVA差别在3行内、经济状况等原因者配戴框架眼镜(A组)，其余患者选配RGPCL(B组)。

1.2.2观察指标所有患者行CXL治疗前及治疗后12mo均进行常规视力、眼压、裂隙灯等检查，记录BCVA、SE，采用Pentacam三维眼前节分析仪测量角膜前后表面形态，包括角膜前表面最小曲率(K1)、角膜前表面最大曲率(K2)、Km、Kmax、角膜顶点厚度、角膜最薄点厚度(thinnest corneal thickness，TCT)，并观察治疗后不良反应发生情况。

2结果

2.1两组患者治疗前后BCVA情况治疗前后，A组患者BCVA差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后12mo，B组患者BCVA较治疗前改善，且优于A组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2两组患者治疗前后屈光状态治疗前后，两组患者的SE均无明显变化，且两组之间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

组别眼数K1(D)治疗前治疗后12motPK2(D)治疗前治疗后12motPA组3045.80±4.2545.85±4.43-0.2830.77749.46±4.6349.50±4.75-0.3920.695B组2148.88±5.1249±6.04-2.2710.78655.26±5.5455.00±6.63-0.4050.686t-0.796-1.105-1.371-1.948P0.4300.2820.1770.066组别眼数Km(D)治疗前治疗后12motPKmax(D)治疗前治疗后12motPA组3047.38±4.2147.52±4.26-0.4230.67256.10±9.3556.25±9.28-0.4300.667B组2151.86±5.2851.60±6.58-0.5420.58867.16±10.6066.00±11.07-1.8260.068t-1.191-1.525-1.207-1.878P0.2400.1420.2330.075组别眼数角膜顶点厚度(μm)治疗前治疗后12motPTCT(μm)治疗前治疗后12motPA组30474.00±32.46461.38±32.68-1.0340.301457.63±40.56453.25±33.06-0.4400.660B组21437.60±26.02431.80±14.41-0.9440.345423.80±18.65426.20±16.29-0.1350.892t0.9062.1520.5580.104P0.3700.0440.5800.069

注：A组：行去上皮加速CXL治疗后配戴框架镜；B组：行去上皮加速CXL治疗后配戴RGPCL。

2.3两组患者治疗前后角膜形态治疗后12mo，两组患者K1、K2、Km、Kmax、角膜顶点厚度、TCT分别与同组治疗前比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗前，两组患者之间角膜形态各参数比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后12mo，B组患者角膜顶点厚度低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，其余各参数两组之间差异均无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.4不良反应发生情况CXL治疗后第1d，所有患者均有眼红、畏光、流泪、眼部异物感等症状，5例患者有明显疼痛感，均于5d内疼痛感消失，5d后均摘除绷带式角膜接触镜，角膜上皮均愈合。随访期间均未出现角膜上皮延迟愈合、角膜溃疡、角膜溶解、角膜内皮失代偿等并发症，CXL治疗后1mo内均出现不同程度的角膜水肿和角膜上皮下雾状混浊(haze)(1级)，1mo后均消失。

3讨论

圆锥角膜属于较常见的屈光性疑难疾病，好发于青少年时期[7]。进展期圆锥角膜多表现为近视度和散光度的快速增加，导致视力明显下降。目前临床上CXL治疗圆锥角膜的方式有很多种，包括去上皮CXL、跨上皮CXL、加速CXL、个性化定制CXL等多种方式。去上皮CXL可以有效阻止圆锥角膜的进展，但是去上皮与显著的术后疼痛等并发症相关。Ghanem等[8]前瞻性研究中，43%患者去上皮CXL后第1d有4～5级疼痛(在0～5的范围内，5级是最严重的疼痛)，第2d下降到24%。本研究中，所有患者治疗后第1d起局部予以非甾体抗炎药缓解眼部疼痛，5例患者治疗后第1d有明显疼痛，其余患者未见明显疼痛，所有患者在5d内疼痛消失。研究发现，使用经典去上皮CXL后无菌浸润的发生率为7.6%[9]，在我们的观察中，均未出现无菌性浸润、角膜上皮延迟愈合、角膜溃疡、角膜溶解、角膜内皮失代偿等并发症，这与既往研究[10]结果一致。

标准去上皮CXL紫外线辐照度低(3mW/cm2)，照射时间长(30min)，患者依从性不佳，影响手术中的持续精确对焦及疗效。近年来，有学者认为采用加速CXL可能是更适宜的治疗方法。与标准CXL相比，加速CXL在UVA交联的背景下，递送相同剂量能量，通过施加更高的照度缩短治疗持续时间。Shetty等[11]报道了138例138眼患者行标准CXL与加速CXL的研究，随访1a中，加速CXL(9mW/cm2，10min和18mW/cm2，5min)与标准CXL具有相似的结果，但是加速CXL可明显缩短治疗时间，且无不良反应发生。本研究采用加速CXL治疗进展期圆锥角膜，治疗后12mo两组患者SE较治疗前均未见明显改变，这与Elbaz等[12]研究结果相似，该研究中术后1a仅UCVA显著改善，SE及K值无显著变化。我们发现，A组患者治疗后BCVA和治疗前未见明显差异，说明CXL虽然不能直接提高患者视力，但可以控制或者延缓进展期圆锥角膜患者视力进一步下降。

角膜形态学参数是衡量圆锥角膜是否进展的关键指标。Wittig-Silva等[6]发现接受CXL治疗后Kmax明显变平，并有改善视力的趋势，且在治疗后4a角膜曲率持续变平。另有研究进行长期随访证明，圆锥角膜患者的角膜地形和波前参数在CXL治疗1a后明显改善，并且在之后的7a继续改善[13]。而在本研究中，两组患者随访12mo K1、K2、Km、Kmax较治疗前差异均无统计学意义，这与胡敏等[14]研究结果一致，说明加速CXL有效控制了圆锥角膜的进展，但其照射强度和照射时间等参数的合理配置还需更多样本的进一步研究。有研究报道TCT在CXL治疗后第3mo时降低到最低值，继而增厚，整体变化规律为先降低后逐渐增厚[10]。Chow等[15]报道去上皮CXL治疗后1a TCT变薄5%，这与我们的研究结果不同。本研究中，两组患者治疗前、治疗后12mo TCT差异无统计学意义，B组治疗后角膜顶点厚度较A组有所变薄。目前CXL治疗后的角膜厚度变化仍存在争议，还需更多样本和长期的随访进一步验证。

临床研究表明，配戴RGPCL可以大幅度减少圆锥角膜患者的散光和像差，获得良好的BCVA[16]。与框架眼镜比较，RGPCL的优势在于与眼表泪液膜有效弥合，利用泪液镜自然消除不规则散光，同时显著降低棱镜效应，使视网膜无明显缩小和变形[17]。本研究中，B组患者治疗后BCVA较治疗前明显改善，且A、B两组患者相比，B组患者治疗后BCVA明显优于A组，这与B组患者治疗后配戴RGPCL密切相关。

圆锥角膜患者的RGPCL验配荧光素图表现为三种结果，分别为三点接触、顶端充盈和顶端压迫[18]。本研究中，B组患者均表现为三点接触式，因为它可以提供稳定的配适和BCVA，患者依从性好。由于圆锥角膜患者角膜形状畸变，其理想的RGPCL验配需经过很多次诊断片的试戴和调整，因此需要更高的验配技术和花费较多的时间和精力[19]，通过改进RGPCL的镜片设计、制作工艺和提高验配技术，如根据角膜表面形态个性化定制镜片、巩膜镜等，可以使更多的圆锥角膜患者提高对配戴RGPCL的依从性，从而进一步改善视觉质量[20]。

综上所述，应用去上皮加速CXL治疗圆锥角膜是一种安全有效的治疗方法，可以有效延缓或阻止圆锥角膜的进展，治疗后规范验配合适的RGPCL对提高患者视觉质量非常重要，其远期效果还需进一步的观察和研究。