依帕司他联合复方樟柳碱治疗NPDR的疗效

高秀云，蔡辉耀，施文建，陈家欣

0引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)最为常见且严重的微血管并发症，是导致成人致盲的关键原因，大部分患者晚期预后较差[1]。临床上常根据疾病的严重程度将DR分为非增殖性DR(NPDR)和增殖性DR(PDR)，其中NPDR随着病程的延续向PDR转化，因此对DR的早期治疗研究意义重大。目前尚未明确DR发病的确切机制，一般认为DR为起源于视网膜微血管的系统性损害，可引起视网膜病理改变[2]。Lip等[3]表示，DM糖代谢紊乱是导致DR发病的主要病因。而糖代谢过程中多元醇通路是葡萄糖代谢的关键途径，醛糖还原酶(AR)则为该通路限速酶。醛糖还原酶抑制剂(ARI)可改善多元醇通路代谢紊乱，纠正微血管异常，改善视网膜血流动力学，恢复神经正常传导速度，保护毛细血管周细胞，抑制NPDR进展[4]。依帕司他是目前唯一获得批准上市的ARI，国外相关研究证实，相比传统的定期随访，ARI组治疗NPDR患者3a后可明显延缓DR的恶化进程[5]。但国内对依帕司他治疗DR的疗效尚少见报道。复方樟柳碱为氢溴酸樟柳碱与盐酸普鲁卡因的复方制剂，主要通过改善视网膜微循环治疗各种缺血性眼病，目前广泛用于外伤性视神经病变、眼睑痉挛、缺血性视神经病变、DR等眼科疾病治疗中，获得了肯定的疗效[6-7]，但对其与依帕司他联合在NPDR中的应用价值尚未见报道。鉴于此，为探讨依帕司他联合复方樟柳碱治疗NPDR的临床价值，现对我院收治的120例120眼NPDR患者开展研究分析，现将结果报道如下。

1对象和方法

1.1对象采用前瞻性队列研究方法，纳入2015-05/2017-04在我院确诊为NPDR的患者120例120眼(双眼患者取右眼作为研究对象)。其中男54例，女66例；年龄36～69(平均57.11±5.78)岁；糖尿病病程3～15(平均6.01±1.89)a；均为NPDR，病变程度：轻度36眼，中度61眼，重度23眼。按随机数字表法分为A、B、C三组，每组各40例40眼，分别采用羟苯磺酸钙、依帕司他、依帕司他联合复方樟柳碱治疗。A组男18眼，女22眼；年龄37～68(平均57.26±4.97)岁；糖尿病病程4～14(平均6.12±1.84)a；病变程度：轻度11眼，中度20眼，重度9眼。B组男17眼，女23眼；年龄36～68(平均57.31±5.06)岁；糖尿病病程3～14(6.14±1.91)a；病变程度：轻度11眼，中度21眼，重度8眼。C组男19眼，女21眼；年龄36～69(平均57.06±5.58)岁；糖尿病病程3～15(平均6.12±1.76)a；病变程度：轻度14眼，中度20眼，重度6眼。三组患者性别、年龄、糖尿病病程、血压、糖化血红蛋白、DR病变程度、黄斑水肿程度等基线资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。所有患者均自愿签署研究同意书，且本研究经医院伦理委员会审批通过。

1.1.1诊断标准(1)经我院内分泌科确诊为2型糖尿病(T2DM)；(2)符合中华医学会眼科学会眼底病学组通过的DR诊断标准和分级标准[8]，均为NPDR，眼底并发特征性微动脉瘤、棉絮斑、硬性渗出、出血、弥漫性水肿等；(3)经荧光素眼底血管造影(FFA)确诊为NPDR。

1.1.2纳入标准(1)所有患者均符合T2DM诊断标准，使用口服降糖药物，且血糖控制良好；(2)满足NPDR诊断和分期标准；(3)矫正视力≥0.1；(4)意识清晰，具备正常语言沟通能力；(5)均取单侧患眼；(6)有固定联系方式，依从性好，可配合随诊。

1.1.3排除标准(1)3mo内行眼底激光治疗、抗VEGF治疗或糖皮质激素治疗者；(2)有角膜屈光手术史者；(3)晶状体混浊无法完成眼底检查者；(4)合并心肝肾肺、脑血管、造血系统严重原发性疾病者；(5)合并年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞等眼底疾病者；(6)合并全身恶性肿瘤者；(7)合并甲状腺功能亢进者；(8)无法完成FFA检查者；(9)合并严重精神障碍及智能障碍者；(10)对研究用药过敏者；(11)妊娠或哺乳期女性；(12)18岁以下患者。

1.2方法

1.2.1治疗方法A组采用羟苯磺酸钙颗粒治疗，0.5g/次，3次/d，持续治疗6mo。B组采用依帕司他片治疗，50mg/次，3次/d，持续治疗6mo。C组采用依帕司他片联合复方樟柳碱注射液治疗，依帕司他片用法用量同B组，并经颞浅动脉旁皮下注射复方樟柳碱注射液2mL(2mL/支，含氢溴酸樟柳碱0.2mg，盐酸普鲁卡因20mg)，1次/d，14d后休息2d继续治疗，治疗1mo。三组患者治疗期间均接受低盐、低脂、优质蛋白等饮食控制干预，配合常规降糖治疗，维持血糖、血压稳定，并督促患者适当运动。随访期间疾病进展到需要进行激光光凝或抗VEGF治疗的患者，予以相应的治疗，该患者在激光光凝或抗VEGF治疗后的数据不作为统计分析数据。最终治疗第1、3mo各组患者均没有需要进行额外治疗，治疗6mo后A组有4眼需激光治疗，B组有2眼需要激光治疗，C组无患者需要进行激光治疗。

1.2.2观察指标(1)视力检查和眼底彩照检查：治疗前和治疗1、3、6mo后均采用对数视力表进行视力检查，记录三组患者最佳矫正视力(BCVA)，以LogMAR视力进行统计，并拍摄眼底彩色图片观察出血、硬性渗出、棉绒斑等变化情况。(2)FFA检查：治疗前和治疗1、3、6mo后均行FFA检查，采用视网膜照相机，检查前采用5g/L复方托吡卡胺散瞳，经肘静脉快速注入荧光素钠(20%)注射液3mL，30s内连续拍片，获取造影图像，观察微血管瘤数目的变化情况。(3)视网膜电流图的震荡电位(ERG-Ops)检查：三组患者均在治疗前和治疗1、3、6mo后行ERG-Ops检查，仪器为视觉电生理检查仪，参数按国家标准设定，应用全视野刺激球为闪光刺激器，强度为3.0cd·s/m2，检查前采用5g/L复方托吡卡胺散瞳，完全遮盖患眼适应0.5～1h，微弱红光下安装电极，患者坐于刺激器前，取眼罩，采用盐酸丁卡因(0.5g/L)行角结膜表面麻醉，清洁电极安装部位，电极置于眼眶左右外侧、前额处，ERG-jet电极凹面向上，滴无菌甲基纤维素(2%～3%)，安装至角膜，按国际化标准程度测定Ops，计算机自动记录Ops波振幅。(4)光学相干断层扫描(OCT)检查：治疗前和治疗1、3、6mo后对确诊伴黄斑水肿患者行OCT检查，测定黄斑中心凹视网膜厚度(CMT)。

1.2.3疗效评定三组患者均于治疗6mo后评定疗效，结合视力、临床症状、FFA、彩色多普勒超声及振荡电位改善程度评定疗效。(1)显效：视力提高1行以上或提高至1.0，FFA显示微动脉瘤数量减少，渗漏量或出血量部分吸收，面积超过1/2，Ops波幅接近正常；(2)有效：视力较治疗前波动在1行以内，FFA显示微血管瘤、渗血点数量、荧光造影渗漏减少10%～19%，Ops波幅改善；(3)无效：各项指标无变化或有所恶化，眼底出现增殖性病变，视力无变化或下降。总有效率=(显效眼数+有效眼数)/总眼数×100%。

组别眼数治疗前治疗1mo后治疗3mo后治疗6mo后A组400.51±0.140.37±0.10a0.33±0.08a0.33±0.10aB组400.49±0.160.30±0.09a,c0.28±0.07a,c0.27±0.07a,cC组400.52±0.140.25±0.08a,c,e0.22±0.08a,c,e0.21±0.08a,c,e

注：A组：采用羟苯磺酸钙治疗；B组：采用依帕司他治疗；C组：采用依帕司他联合复方樟柳碱治疗。aP<0.05vs同组治疗前；cP<0.05vsA组同时间点；eP<0.05vsB组同时间点。

组别眼治疗前治疗1mo后治疗3mo后治疗6mo后A组4058.21±8.6664.21±3.79a67.71±6.25a68.41±6.02aB组4058.36±8.4568.47±4.69a73.55±5.66a74.25±4.57aC组4059.01±8.7974.25±5.77a78.11±6.78a79.25±5.44a

注：A组：采用羟苯磺酸钙治疗；B组：采用依帕司他治疗；C组：采用依帕司他联合复方樟柳碱治疗。aP<0.05vs同组治疗前。

组别眼数治疗前治疗1mo后治疗3mo后治疗6mo后A组40348.96±118.94276.45±41.26a270.77±46.35a268.74±45.11aB组40350.77±117.86250.14±35.76a248.77±39.78a245.77±40.26aC组40349.69±120.64220.26±36.78a210.78±40.56a215.47±45.17a

注：A组：采用羟苯磺酸钙治疗；B组：采用依帕司他治疗；C组：采用依帕司他联合复方樟柳碱治疗。aP<0.05vs同组治疗前。

表4 三组患者治疗效果比较眼(%)

注：A组：采用羟苯磺酸钙治疗；B组：采用依帕司他治疗；C组：采用依帕司他联合复方樟柳碱治疗。

2结果

2.1三组患者治疗前后BCVA比较三组患者治疗前后BCVA比较，差异有统计学意义(F组间=13.728，F时间=16.672，F交互=11.843；均P<0.001)。治疗前，三组患者BCVA比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1、3、6mo后，三组患者BCVA均提升，与同组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)；B组治疗不同时间后视力优于A组(P<0.05)，C组治疗不同时间后视力优于B组(P<0.05，表1)。

2.2三组患者治疗前后Ops波震幅比较三组患者治疗前后Ops波震幅比较，差异有统计学意义(F组间=15.747，F时间=17.261，F交互=13.241；均P<0.001)。治疗前，三组患者Ops波震幅比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1、3、6mo后，三组患者Ops波震幅均提升，与同组治疗前比较差异均有统计学意义(P<0.05)；B组治疗不同时间后Ops波震幅高于A组(P<0.05)，C组治疗不同时间后Ops波震幅高于B组，差异均有统计学意义(P<0.05，表2)。

2.3三组患者治疗前后CMT比较三组患者治疗前后CMT比较，差异有统计学意义(F组间=14.754，F时间=16.844，F交互=11.678；均P<0.001)。治疗前，三组患者CMT比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗1、3、6mo后，三组患者CMT均降低，与同组治疗前比较差异有统计学意义(均P<0.05)；B组治疗不同时间后CMT低于A组，C组治疗不同时间后CMT低于B组，差异均有统计学意义(均P<0.05，表3)。

2.4三组患者治疗效果比较三组患者治疗总有效率比较，差异有统计学意义(χ2=7.381，P=0.024)；C组治疗总有效率优于B组与A组，差异有统计学意义(P<0.0167，表4)。

2.5治疗6mo后FFA和OCT检查结果荧光造影显示联合治疗6mo，微动脉瘤数量减少(图1)；OCT显示联合治疗6mo，黄斑水肿明显改善(图2)。

3讨论

DM极易引起视网膜周细胞、血管内皮细胞病变，导致视网膜微血管病变，引起血管通透性变化，诱发DR[9]。DR初期为NPDR，随着病变的进展，易进展到PDR或引起黄斑水肿，影响患者的视觉功能[10]。NPDR属疾病早期阶段，一般NPDR患者眼底改变以出血、微动脉瘤、渗出和棉绒斑为主，PDR则表现为新生血管增殖性改变，可引起牵拉性视网膜脱离、玻璃体积血，导致患者失明[11]。早期防治NPDR，可预防PDR发生和进展，改善患者预后。既往认为DR发病与血糖代谢紊乱、VEGF过度表达、持续性高血压、多元醇通路改变等视网膜缺血等有关[12-13]。目前普遍认为多元醇通路是诱发DM并发症的重要生化基础[14]。DM患者持续高血糖会引起多元醇代谢亢进，强化醛糖还原酶(AR)活性，介导葡萄糖转化为山梨醇，聚集于视网膜毛细血管，导致内皮细胞渗透性水肿；VEGF过度释放，可引起血管通透性异常和黄斑水肿。而动物实验发现，采用AR抑制剂治疗实验诱导的糖尿病动物模型则可延缓DM并发症，即DR和糖尿病性白内障发病[15]。依帕司他属于AR抑制剂，可有效降低AR活性，调节山梨醇代谢紊乱，改善微血管病变，促进视网膜出血、渗出及水肿吸收，抑制视网膜组织蛋白渗漏，恢复视网膜神经纤维传导，有助于促进视网膜功能恢复[16]。杨卫华[17]将依帕司他用于NPDR患者治疗中，结果显示其疗效明显优于常规药物羟苯磺酸钙，本研究结果与之一致。但也有研究发现，依帕司他与羟苯磺酸钙对视网膜缺血改善效果均欠佳[18]。

图1复方樟柳碱联合依帕司他治疗前后荧光造影图A：治疗前；B：治疗6mo后(可见微血管瘤明显减少)。

图2复方樟柳碱联合依帕司他治疗前后OCT图A：治疗前；B：治疗6mo后(可见黄斑水肿明显改善)。

复方樟柳碱为盐酸普鲁卡与氢溴酸樟柳碱复方制剂，经颞浅动脉旁侧注射可调节视网膜、脉络膜神经功能，减轻眼部血管痉挛程度，抑制血管内皮素异常表达，提升眼部血流量，促进视力改善，同时可以抑制VEGF的过度释放[19]。张茉莉等[20]研究表明，复方樟柳碱干预可以改善激光治疗的NPDR患者的ERG-Ops波表现，本研究得到类似的结果。ERG-Ops则起源于视网膜内核，主要用于反映视网膜血循环状况。目前对复方樟柳碱与依帕司他联合应用在DR中的治疗效果尚少见报道。本研究中，A组采用羟苯磺酸钙常规治疗，B组采用依帕司他治疗，C组则采用复方樟柳碱联合依帕司他治疗，结果发现治疗不同时间后BCVA、CMT、Ops波震幅C组均优于B组。荧光造影显示联合治疗6mo，微动脉瘤数量减少，OCT显示联合治疗6mo，黄斑水肿明显改善。主要与依帕司他改善代谢紊乱，复方樟柳碱可增加眼部血流量、改善眼部血管运动、促进眼底渗出和黄斑水肿吸收、改善脉络膜血管功能、提升患者视觉质量相关。

本研究的不足之处在于样本量较小，随访时间较短，没有使用盲法等，今后应该进行更为严格的研究以证实本研究结果的可靠性。综上所述，依帕司他治疗NPDR效果优于传统药物羟苯磺酸钙，依帕司他联合复方樟柳碱治疗NPDR疗效明显优于单用依帕司他，且可明显改善患者视力和黄斑水肿，促进视网膜Ops波恢复，因此常规进行依帕司他治疗的基础上，每6mo间歇性复方樟柳碱治疗的方案值得在临床应用。