羟苯磺酸钙分散片联合明目地黄丸治疗NPDR的临床疗效

阿依努·努拉厚，王 雁，卜 倩，赵 勇

0引言

目前，随着人们经济水平及生活方式的不断提高与改变，糖尿病患者的数量日趋增多，已严重影响到患者的生活质量[1]。非增殖期糖尿病视网膜病变(non-proliferative diabetic retinopathy, NPDR)作为糖尿病微血管病变的主要并发症之一，是导致患者眼盲的主要眼科疾病[2-3]。其发病率随着糖尿病发病率的提升而不断增加，如不及时治疗易造成视功能损害甚至失明[4]。临床治疗该病的药物较多，如羟苯磺酸钙分散片等西药[5]，但单纯运用西药治疗，效果不理想。近年来多种中成药逐渐被用于联合治疗NPDR，如芪明颗粒[6]、复方丹参滴丸[7]等，而对于羟苯磺酸钙分散片联合明目地黄丸治疗的研究还很少见[8]。因此，本研究主要观察应用羟苯磺酸钙分散片联合明目地黄丸治疗NPDR患者的临床评价指标、视网膜新生血管相关因子及血脂水平进行研究分析，现报告如下。

1对象和方法

1.1对象选取2017-01/2018-03于新疆医科大学附属中医医院诊治的100例194眼NPDR患者随机分为两组，观察组(50例96眼)和对照组(50例98眼)，其中观察组男20例38眼，女30例58眼；年龄43～72(平均52.61±5.39)岁；糖尿病病程3～26(平均10.33±2.54)a；Ⅰ期13例22眼，Ⅱ期20例40眼，Ⅲ期17例34眼。对照组中男22例42眼，女28例56眼，年龄45～73(平均53.02±5.41)岁；糖尿病病程2～25(平均9.88±3.33)a；Ⅰ期14例26眼，Ⅱ期21例42眼，Ⅲ期15例30眼。两组患者一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：(1)所有患者均符合NPDR诊断标准[9]；(2)均符合2型糖尿病诊断标准[9]；(3)既往1mo内血糖控制良好、糖化血红蛋白<7.5%；(4)均为首次诊断，既往未接受过该病药物治疗；(5)眼底检查示NPDRⅠ～Ⅲ期。排除标准：(1)排除严重脏器等疾病史、合并严重感染、肾功能不全患者；(2)排除合并青光眼、视网膜脱落、白内障等患者。本研究经本院医学伦理委员会批准且取得患者及其家属同意。

1.2方法两组患者均给予合理控制饮食，根据患者血糖水平，服用二甲双胍、格列吡嗪片以及格列齐特等磺脲类药物，或者注射胰岛素；根据患者病情选用降血压药物。

对照组给予羟苯磺酸钙分散片，2片/次，250mg/片，3次/d，口服，连续治疗1mo。观察组在对照组基础上加用明目地黄丸，9g/次，2次/d，一个疗程14d，每个疗程间隔3d，持续治疗2个疗程。

采集两组患者治疗前及治疗2个疗程后空腹静脉血5～10mL，离心，分离血清。观察检测两组患者治疗前后视野灰度值、血管瘤体积、黄斑厚度、出血斑面积及视力情况；采用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子(VEGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、色素上皮衍生因子(PEDF)及组织因子(TF)水平；应用H7600全自动生化分析仪检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。

2结果

2.1两组患者治疗前后临床评价指标比较治疗前，两组患者临床评价指标(包括视野灰度值、黄斑厚度、血管瘤体积、出血斑面积及视力情况)比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者视野灰度值、黄斑厚度、血管瘤体积、出血斑面积均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，视力情况则较治疗前显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组视野灰度值、血管瘤体积、黄斑厚度、出血斑面积较对照组下降更为明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，视力升高更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

2.2两组患者治疗前后视网膜新生血管相关因子水平比较治疗前，两组患者视网膜新生血管相关因子水平(包括VEGF、PEDF、IGF-1及TF)比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者VEGF、IGF-1及TF均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，PEDF水平较治疗前显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；且观察组VEGF、IGF-1及TF水平较对照组下降更为明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，PEDF水平较对照组升高更为明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.3两组患者治疗前后血脂水平比较治疗前，两组患者血脂水平(包括TC、TG、HDL-C及LDL-C)比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者TC、TG及LDL-C均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，HDL-C水平较治疗前显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)；且观察组TC、TG及LDL-C水平较对照组下降更为明显，差异均有统计学意义(P<0.05)，HDL-C水平较对照组升高更为明显，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3讨论

NPDR是糖尿病常见并发症，也是最严重的糖尿病微血管病变之一[10]，以阻塞、渗出及增生为主要临床特征。随着病程的延长，患者可能出现黄斑区水肿、渗出、眼底出血甚者视网膜脱离、失明等症状[11]，是导致糖尿病患者眼盲的主要病因。且NPDR的发病率较高，一旦发病很难逆转[12-13]。研究认为，NPDR发病是多因素相互协调、相互影响的结果。其中高血糖、氧自由基的形成、增生性细胞因子的产生、蛋白质非酶糖基化、血流动力学、凝血功能、多元醇-肌醇代谢异常等与NPDR的发生、发展有着密切联系[14]。尤其是长期存在的高血糖环境，会使视网膜微血管细胞通透性、硬度增加，出现过度增殖、血管闭塞及出血等病理变化，使得微血管细胞结构完全丧失，导致视力下降甚至失明。为延缓NPDR进展需要严格控制血糖，临床常采用药物、激光疗法和玻璃体切割手术等治疗方法，其中多种中成药也逐渐被用于联合治疗NPDR。

组别眼数视野灰度值 (%)治疗前治疗后血管瘤体积 (μm3)治疗前治疗后黄斑厚度 (μm)治疗前治疗后出血斑面积 (mm2)治疗前治疗后视力情况治疗前治疗后观察组964.18±0.251.31±0.14a18.63±2.5910.16±0.96 a381.43±8.20313.15±3.74 a2.89±0.351.08±0.17 a0.29±0.040.12±0.02 a对照组984.25±0.282.24±0.21 a19.29±2.0813.36±0.88 a379.34±10.04366.85±7.10 a2.92±0.331.92±0.23 a0.30±0.060.21±0.02 a t0.1123.5430.1872.2760.1633.3720.1914.0621.36331.337P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：对照组：采用羟苯磺酸钙分散片治疗；观察组：羟苯磺酸钙分散片联合明目地黄丸治疗。aP<0.05vs治疗前。

组别例数VEGF(pg/mL)治疗前治疗后PEDF(μg/L)治疗前治疗后IGF-1(ng/mL)治疗前治疗后TF(pg/mL)治疗前治疗后观察组50156.69±18.90103.80±13.73 a69.51±15.4789.30±11.00 a166.66±29.3891.00±18.41 a213.53±18.61134.76±17.18 a对照组50158.44±23.46141.54±8.66 a66.58±16.6981.42±10.81 a168.88±30.91124.18±22.79 a210.92±19.78191.26±29.88 a t0.1533.6740.3122.8370.1173.3750.1083.058P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：对照组：采用羟苯磺酸钙分散片治疗；观察组：羟苯磺酸钙分散片联合明目地黄丸治疗。aP<0.05vs治疗前。

组别例数TC治疗前治疗后TG治疗前治疗后HDL-C治疗前治疗后LDL-C治疗前治疗后观察组506.33±0.994.70±0.53 a 2.36±0.961.48±0.32 a 1.26±0.281.92±0.34 a3.19±0.261.79±0.28 a对照组506.00±1.035.47±0.73 a2.30±1.061.77±0.36 a1.35±0.331.71±0.25 a3.22±0.292.48±0.49 a t0.1871.8970.1122.2090.3721.9230.2733.532P>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05>0.05<0.05

注：对照组：采用羟苯磺酸钙分散片治疗；观察组：羟苯磺酸钙分散片联合明目地黄丸治疗。aP<0.05vs治疗前。

羟苯磺酸钙分散片是一种血管保护类药物，是治疗NPDR的常用药物，能够通过降低血液的粘滞度及抑制血小板的粘附和聚集功能，抑制血栓形成；减轻毛细血管通透性和视网膜白蛋白渗出；抑制血管平滑肌增殖和血管内皮细胞凋亡[12]。对于改善患者血液流变学、凝血及血管内皮功能十分有效[15]，能够在一定程度上延缓视网膜病变的进程，但仍有部分患者会严重影响视觉功能[16]。NPDR为中医之消渴病眼部并发症，属中医眼科“视瞻昏渺”、“暴盲”、“云雾移睛”范畴[17-18]，治疗以化瘀通络、滋阴益气为主[12]。中医认为在糖尿病发生发展过程中，常有阴虚津亏加重燥热，而燥热更是耗气伤阴。明目地黄丸具有滋肾、养肝、明目的功效，主治肝肾阴虚，目涩畏光，视物模糊，迎风流泪[19-20]。原方以六味地黄丸为滋养肝。肾之基础，更增熟地黄、当归、五味子益精养血；柴胡升散，疏肝解郁。全方补中有泻，升降得宜，共呈补养肝肾，益精明目的作用，诸药合用，共奏滋阴、养肝明目之功。

NPDR患者的一个重要病理特征是视网膜血管新生，视网膜内新生血管的调控又涉及到多种细胞因子[21]。VEGF是功能最强的血管生长促进因子，具有肝素结合活性，能够刺激内皮细胞增生，上调血浆纤溶酶原激活物表达，导致细胞外基质变形，促进血管新生并且降低血管内皮细胞间的紧密连接、增加血管通透性[12, 22-23]。PEDF是一种天然的新生血管抑制因子，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂基因超家族，虽不具有抑制蛋白酶活性，但能抑制多种促血管生成因子，能够抑制内皮细胞生长迁移及抑制缺血诱导的视网膜新生血管形成作用[24]，拮抗视网膜内的血管新生过程、延缓NPDR病情进展，发挥保护作用[25-26]。IGF-1是一类具有促生长效应的多功能细胞因子，能够促进视网膜内血管新生及纤维增生，加速NPDR病情发展[27]，正常情况下，IGF-1无法穿过血-视网膜屏障进入眼组织，但在长期高血糖作用下，会破坏屏障，损伤视网膜，释放IGF-1[28]。TF即凝血因子Ⅲ，又称为组织凝血活酶，是内源性及外源性凝血系统的共同启动因子，能够诱导增加血管通透性，生成新生血管，其过度表达能够激活凝血过程形成微血栓[29-30]。黄菁等[21]对76例NPDR患者研究发现，在实施羟苯磺酸钙联合芪明颗粒治疗后，患者VEGF(103.5±14.6pg/mL)、IGF-1(3.25±0.66pg/mL)、TF(136.2±17.5pg/mL)均显著低于羟苯磺酸钙单独治疗(P<0.05)，PEDF(557.2±71.5ug/L)显著高于羟苯磺酸钙单独治疗(P<0.05)；本研究结果发现，治疗后，两组患者VEGF、IGF-1及TF均较治疗前显著降低(P<0.05)，PEDF水平较治疗前显著升高(P<0.05)；且观察组VEGF、IGF-1及TF水平较对照组下降更为明显(P<0.05)，PEDF水平较对照组升高更为明显(P<0.05)；上述结果提示羟苯磺酸钙分散片可以抑制患者视网膜内新生血管的形成，联合明目地黄丸治疗效果更佳。

糖尿病患者往往合并血脂异常，血脂水平的升高不仅会使组织过氧化，损伤血管壁，紊乱内皮功能；还会造成细胞膜脂质结构发生变化，导致微循环障碍、视网膜组织缺氧及血管病变，出现眼底动脉硬化、出血等一系列微血管病变，最终形成微血栓，破坏视网膜屏障[31-33]。因此，血脂异常是NPDR的危险因素，改善血脂水平也是治疗NPDR的措施之一。且血脂代谢非常复杂，各个血脂指标间相互影响、相互作用。糖尿病患者由于自身血糖、脂肪等代谢紊乱，糖分解受阻，会使TG浓度升高，刺激肝脏合成大量LDL-C。TG渗入细胞膜，会使内皮功能发生障碍，造成视网膜出血及水肿。LDL-C水平的升高会增加血液粘滞度，减慢血流速度，引起组织多度氧化，损伤血管壁，促进微血栓形成，进而发展为NPDR，是NPDR的重要因素之一。HDL-C作为脂质代谢重要限速酶，不仅能够发挥胆固醇逆运转作用，还具有抗炎、保护血管完整性、促进血管内皮损伤修复的作用，其低水平可促进NPDR的发展[34-35]。郝晓军等[36]对106例2型糖尿病视网膜病变患者研究发现，在实施羟苯磺酸钙治疗后，患者TG(1.8±0.7mmol/L)、TC(2.4±1.2mmol/L)、LDL(2.7±0.7mmol/L)均显著低于常规降糖治疗患者(P<0.05)，HDL(1.9±0.7mmol/L)显著高于常规降糖治疗患者(P<0.05)；本研究结果发现，治疗后两组患者TC、TG及LDL-C均较治疗前显著降低(P<0.05)，HDL-C水平较治疗前显著升高(P<0.05)；且观察组TC、TG及LDL-C水平较对照组下降更为明显(P<0.05)，HDL-C水平较对照组升高更为明显(P<0.05)；上述结果提示羟苯磺酸钙分散片可更好地改善血脂水平，降低高水平血脂对NPDR患者微血管的损害，联合明目地黄丸治疗效果更佳。王彦方等[37]对46例糖尿病视网膜病变患者研究表明，在实施糖脉康颗粒联合羟苯磺酸钙治疗后，患者视野灰度值(1.65%±0.18%)、出血斑面积(1.27±0.31mm2)、黄斑厚度(300.36±9.75μm)，均显著低于治疗前(P<0.05)；而本研究表明，治疗后两组患者视野灰度值、血管瘤体积、黄斑厚度、出血斑面积水平均较治疗前显著降低(P<0.05)；上述结果表明，羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变效果较好。

综上认为，羟苯磺酸钙分散片联合明目地黄丸治疗能够更好地改善NPDR患者临床评价指标水平，抑制血管新生，改善血脂水平，降低对微血管的损害，延缓NPDR病情发展。