全脑放射治疗海马区保护的剂量学研究

单书灿，欧丹，韩一旻，王玉洁，周晖，陈佳艺

上海交通大学医学院附属瑞金医院，上海200025

前言

随着癌症患者生存期的延长，脑转移的发生率也在逐渐升高，相关数据显示，肺癌的脑转移率为20%～40%［1］，乳腺癌的脑转移率为10%～16%［2］。全脑放射治疗（Whole Brain Radiotherapy,WBRT）是治疗多发性脑转移的最常见方法之一［3］。WBRT 可快速缓解症状，延长患者的生命，但如同所有的医疗干预，WBRT也有一定的风险和并发症。放射治疗的并发症通常分为急性效应（放疗期间或放疗后6周内）、早期迟发效应（放疗后6个月内）和晚期效应（放疗结束后6 个月或6 个月以上）［4］。急性效应和早期迟发效应通常可逆，而晚期效应一般不可逆，其中常见的晚期副效应包括智力下降、记忆力下降、性格改变甚至痴呆［5］。DeAngelis 等［6］提出认知功能障碍的发生与剂量呈相关性，接受WBRT 的长期（12 个月）脑转移幸存者中，11%的人患有严重的痴呆症，尤其是接受了较大剂量的患者。海马保护的WBRT可以减少由辐射引起的神经认知缺陷［7］。随着放射治疗技术的发展以及放射治疗设备的更新，脑转移患者的生存率和局控率已得到进一步的提升［8］。随着患者生存期的延长，WBRT导致的认知功能减退受到广泛的关注，相关研究表明放射治疗损伤了海马区的神经干细胞，进而影响海马区功能和脑组织修复，是WBRT 引起记忆衰退等认知障碍的主要原因［9］。随着放射治疗技术的发展，调强放射治疗（Intensity Modulated Radiotherpy, IMRT）和容积旋转调强计划（Volumetric Arc Modulated Therapy, VAMT）等技术的推广，使得在WBRT 的范围内避让海马区成为可能。本研究旨在对海马保护的WBRT共面和非共面VMAT计划进行一个前瞻性的剂量学探讨。

1 材料和方法

1.1 入组病人信息

选取瑞金医院放射治疗科2016～2018年内10例需行WBRT的多发脑转移患者，平均年龄52岁（中位年龄57岁）。患者均使用Philips大孔径CT采集图像，层厚2 mm，图像采集范围头脚方向超出靶区5 cm以上。

1.2 靶区和危及器官的勾画

CT图像和MRI进行图像融合，由医生进行靶区和危及器官的勾画。靶区的范围定义为全脑减去海马区均匀外扩5 mm区域；危及器官的勾画包括海马区、海马减量区、视神经、视交叉、眼球、晶体和泪腺。其中海马减量区HS0.5-0为海马区外扩0.5 cm区域减去海马区；HS2-0.5为海马区外扩2 cm区域减去海马外扩0.5 cm区。

1.3 计划设计

本研究选用Eclipse 13.6软件，AAA算法，计算网格大小为2 mm，加速器为Varian的edge机型，能量为6 MV的X射线，剂量率为600 MU/min，120对多叶准直器。对10副CT图像进行两组计划设计：（1）4个共面全弧的VMAT计划；（2）两个共面全弧和两个非共面弧的VMAT计划，其中，非共面弧计划中的治疗床为90°和270°，准直器角度为90°，机架角度范围为180°～0°。计划要求90%的处方剂量包绕靶区，海马区、视神经、视交叉、眼球、晶体和泪腺的剂量要求参考RTG0933报告［10］，相关参数见表1。

表1 计划设计参数限制Tab.1 Protocol parameters in treatment planning

Hausdorff 距离为分别在MR 和CT 图像上对海马区进行勾画，然后再在融合的图像上测量的海马区的距离。

1.4 计划评估

1.5 统计学方法

采用SPSS 21软件进行统计学分析，对10例患者的靶区和危及器官的剂量进行配对t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 靶区参数和机器跳数

两组计划的靶区CI、HI和机器跳数的对比结果见表2。两组计划靶区的CI和HI相似，差异没有统计学意义（P＞0.05）；非共面计划的机器跳数大于共面计划，差异有统计学意义（P=0.029）。图1为两组计划相同层面的剂量显示云图，其中，a组为共面计划，b组为非共面计划。显示的剂量范围为900 cGy到计划的最大剂量。从剂量云图可见，两组计划剂量分布相似。

表2 两组计划靶区CI、HI和机器跳数的比较Tab.2 Comparison of conformity index and homogeneity index of target areas and monitor units between two plans

2.2 海马区及海马减量区的结果

图1 横断面、冠状面、矢状面剂量分布Fig.1 Transverse,coronal and sagittal dose distributions

由表3可知，非共面计划的海马区参数D40%小于共面计划组，差异有统计学意义（P＜0.05）。相关研究指出，随访19 例患者，放疗后18 个月的认知功能测试与认知功能基准值对比显示当海马区D40%的EQD2小于7.3 Gy可以很大程度上减缓患者认知的衰退［11］，此结果为现代放疗计划设计中海马区限值提供了一个阈值，为减缓认知功能障碍衰退，需要控制海马区D40%的EQD2 尽量小于7.3 Gy。当海马区的α/β 取值为2 时，共面计划组和非共面计划组的D40%的EQD2均值分别为7.06 和6.63Gy，绝大部分计划与之前的研究结果相符［12-13］。两组计划海马区的Dmean、D100%、和Dmax及海马减量区的Dmean的结果均相似，在统计学上无显著性差异（P＞0.05）。

2.3 危及器官的受量结果

由表4可知，共面计划的左右眼球、右侧晶体的Dmax和泪腺的Dmean均高于非共面计划，差异有统计学意义（P＜0.05）；而共面计划组的视神经的Dmax则低于非共面计划，差异有统计学意义（P＜0.05）；对于左侧晶体和视交叉的Dmax，两组计划数值相似，差异不明显。

表3 两组计划的海马区及减量区的剂量学比较（Gy, ±s）Tab.3 Dosimetric comparison of hippocampus and protected areas between two plans(Gy,Mean±SD)

表3 两组计划的海马区及减量区的剂量学比较（Gy, ±s）Tab.3 Dosimetric comparison of hippocampus and protected areas between two plans(Gy,Mean±SD)

海马区及减量区HS HS0.5-0 HS2-0.5参数Dmean D100%D40%Dmax Dmean Dmean共面计划9.74±0.66 8.03±0.46 9.73±0.69 13.81±0.84 15.36±0.67 29.22±0.35非共面计划9.59±0.56 7.96±0.37 9.54±0.61 13.83±0.89 15.15±0.51 29.26±0.73 P值0.063 0.282 0.030 0.928 0.057 0.877

表4 两组计划危及器官受量的对比结果（Gy, ±s）Tab.4 Comparison of organs-at-risk dose between twoplans(Gy,Mean±SD)

表4 两组计划危及器官受量的对比结果（Gy, ±s）Tab.4 Comparison of organs-at-risk dose between twoplans(Gy,Mean±SD)

危及器官左眼球右眼球左侧晶体右侧晶体视神经视交叉泪腺参数Dmax Dmax Dmax Dmax Dmax Dmax Dmax共面计划16.15±1.88 16.32±1.68 7.32±0.91 7.63±0.69 29.65±0.81 31.00±0.89 10.28±1.31非共面计划15.10±1.80 15.53±1.11 6.97±0.90 6.99±1.09 30.77±1.02 31.25±1.05 8.87±1.02 P值0.020 0.023 0.102 0.048 0.006 0.364 0.016

3 讨论

近年研究显示接受WBRT的患者的认知学习记忆等功能损伤与放射线对海马区的损伤有关［14-16］。关于海马区的保护，要考虑该区域复发概率大小，此外，如果降低了海马区的照射剂量是否会在该区域出现转移也是需要关注的问题。本研究中心曾报道海马区5 mm内的脑转移发生率为3.1%，10 mm内为5.7%，20 mm 内为8.4%［17］。该数据也为我们设置海马区的剂量减量区提供了一个参考，这也是本研究海马保护减量区设置的依据。由于海马区的解剖位置，使得WBRT时，躲避该区域有一定的困难。随着近些年放射治疗技术上的发展和突破以及对海马区及海马减量区复发风险的进一步随访和研究，海马区保护已成为研究的一个热点。

对于WBRT 海马区剂量学保护，质子重离子、tomotherapy、IMRT和VMAT等技术均可以不同程度降低海马区剂量［18-19］。Harrabi 等［20］分析了质子放疗与常规放疗海马区受量，结果显示质子放疗相比于常规放疗同侧与对侧海马区平均剂量分别降低了15.3%和64.5%；而Rong等［21］发现tomography相比于step and shoot IMRT 和VMAT 技术，tomography 的靶区适形度要优于后两者，海马区D100%为8.0 Gy，优于后两者的8.6及8.7 Gy。本研究的海马区D100%为8.03和7.96 Gy，均优于Rong等［21］研究中的VMAT结果和tomography的结果相似，这归功于加速器更为精细的多叶准直器和其它技术的升级。随着不同放射治疗设备厂家对放射治疗设备性能的进一步提升和不同功能的划分，放射治疗加速器市场占有份额比质子重离子等其它放射治疗设备更大，本研究也采用光子放射治疗加速器为临床降低海马区剂量提供更广泛的选择。

本研究对WBRT的共面和非共面VMAT计划进行了比较，两组计划虽然有部分结果数值比较有统计学差异，但整体结果在临床上相差不大。考虑到非共面计划执行时需要在治疗过程中再次进机房做治疗床的旋转，这样会增加治疗时间，有可能会给治疗引进另一部分误差，并且增加了机房工作人员的工作量，所以，在非共面计划和共面计划的结果相差不大时，应尽量选择共面计划。本研究只对治疗床90°和270°进行了研究，是否存在其它角度的非共面计划会有更好的结果，还需进一步的探讨。