含氟新农药的研究进展
2019-06-04钟良坤许天明
李 姣，裴 丹，钟良坤*，许天明
（1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.浙江工业大学化学工程学院，浙江 杭州 310014）
0 前言
氟原子在新农药创制与开发中有着非常重要的应用[1]。由于其特殊的理化性质，氟取代时对于化合物的结构性质和生物活性、代谢及毒性等都有不同程度的影响。如：pKa的改变、化合物脂溶性的改变、分子构象的改变、氢键、静电作用等[2-3]，因而在新农药[4]和医药创制[5]中被广泛利用。
近三年以来，每年都有含氟的新农药产生，其中不乏一些“重磅炸弹”。因此，作者对近三年获得ISO标准命名的含氟新农药做了归纳和合成简介，包括33种新农药中的19个含氟新农药，具体有12个杀菌剂、6个杀虫剂和1个除草剂。以此作为新农药创制和含氟中间体研究的参考，同时也是对相关企业未来在含氟精细化工领域中的市场布局起到一定的指导作用。
1 杀菌剂
1.1 Fluoxapiprolin
Fluoxapiprolin是拜耳作物科学公司[6]开发的一种异噁唑杂环类杀菌剂，开发代号为BCSCS55621，CAS登录号为1360819-11-9，对霜霉病有着卓越的效果。Fluoxapiprolin为外消旋体，其R-体和S-体几乎拥有同样的生物活性。其分子结构与科迪华的氟噻唑吡乙酮（Oxathiapiprolin）非常相似，仅在吡唑环和苯环上有少许区别。氟噻唑吡乙酮作为一种全新作用机制的杀菌剂，年峰值将超过1.5亿美元，因而Fluoxapiprolin的加入将使得该类产品的市场竞争变得逐渐激烈。
1.2 Ipflufenoquin
Ipflufenoquin是由日本曹达株式会社[8]开发的一种喹啉类杀菌剂，开发代号NF-180，CAS登录号为1314008-27-9，该产品对苹果黑星病菌、黄瓜灰霉病菌和水稻稻瘟病均有一定的防效。
1.3 Pyridachlometyl
Pyridachlometyl是由日本住友化学公司[9]开发的一种哒嗪类杀菌剂，开发代号为S-2190，CAS登录号为1358061-55-8。该杀菌剂对小麦叶枯病有特殊的防效。
1.4 Fluopimomide
Fluopimomide（氟醚菌酰胺）是山东中农联合生物科技有限公司[10]开发的苯甲酰胺类杀菌剂，目前已经取得了农业部的原药和制剂的登记，CAS登录号为1309859-39-9。该产品具有较广的杀菌谱，对水稻纹枯病、棉花立枯病、番茄灰霉病、苹果炭疽病、番茄叶霉病、草莓枯萎病、水稻稻瘟病等均有较高的防治效果。
图1 Fluoxapiprolin的结构及合成
图2 Ipflufenoquin的结构及合成
图3 Pyridachlometyl的结构及合成
图4 Fluopimomide的结构及合成
1.5 Pyrapropoyne
Pyrapropoyne是由日本日产化学工业株式会社[11]开发的一款吡唑酰胺类杀菌剂，开发代号为AI664和NC-241，CAS登录号为1803108-03-3。该产品对灰霉病和果腐病的防效较好。
图5 Pyrapropoyne的结构及合成
1.6 Fluindapyr
Fluindapyr是由意赛格公司和FMC公司联合开发的SDHI类杀菌剂[12]，开发代号为IR9792、F9990，CAS登录号：1383809-87-7。该产品除了对立枯丝核菌有特效外，对炭疽病、锈病、早疫病、白粉病、叶霉病和稻曲病等都有很好的效果，且优于啶酰菌胺，该产品预计2020年左右上市。
图6 Fluindapyr的结构及合成
1.7 Inpyrfluxam
Inpyrfluxam是由住友化学株式会社[13]开发的新型SDHI类杀菌剂，开发代号为S-2399，CAS登录号为1352994-67-2。该产品与Fluindapyr结构类似，主要用作防治纹枯病和白粉病。
图7 Inpyrfluxam的结构及合成
1.8 Isoflucypram
Isoflucypram是由拜耳作物科学公司[14]开发的SDHI类杀菌剂，开发代号为BCS-CN88460，CAS登录号为1255734-28-1，Isoflucypram对白粉病、灰霉病等具有良好的防效。
图8 Isoflucypram的结构及合成
1.9 Florylpicoxamid
Florylpicoxamid是科迪华公司[15]正在开发的新吡啶酰胺类杀菌剂。开发代号为X12485659、XDE-659、XR-659，CAS登录号为1961312-55-9。据报道，该产品为科迪华已经上市的杀菌剂Fenpicoxamid[16]的下一代产品，防治对象包括谷物上的白粉病、炭疽病和叶锈病等重要病害。作为一种新型结构的杀菌剂，其与目前的三唑类、甲氧基丙烯酸酯类、SDHI类杀菌剂均无交互抗性。该产品有望于2023年在亚太地区首先取得登记上市。
图9 Florylpicoxamid的结构及合成
1.10 Mefentrifluconazole和Ipfentrifluconazole
Mefentrifluconazole和Ipfentrifluconazole都是巴斯夫公司[17]同时期开发的三唑类杀菌剂。其中，Mefentrifluconazole的CAS登录号为1417782-03-6，Ipfentrifluconazole的CAS登录号为1417782-08-1。这两种杀菌剂都是巴斯夫公司极力推向全球的新产品，有望跟随拳头产品“吡唑醚菌酯”的脚步。尤其是Mefentrifluconazole （商品名RevysolR），可适用于玉米、大豆、谷物等多种作物，对作物兼具有防治、保护等作用，有望于2019年在全球上市。
图10 Mefentrifluconazole和Ipfentrifluconazole的结构及合成
1.11 Quinofumelin
Quinofumelin是由三井化学公司[18]研制，并授权拜耳开发的新型喹啉类杀菌剂，开发代号ARK-3010，CAS登录号为861647-84-9，该产品对稻瘟病和灰霉病具有较好的防治效果。
图11 Quinofumelin的结构及合成
2 杀虫剂
2.1 Oxazosulfyl
Oxazosulfyl是由日本住友化学公司[19]开发的一种新型含乙砜基的苯并噁唑类杀虫剂，开发代号为S-1587，CAS登录号为1616678-32-0。该产品结构新颖，在低浓度下对小菜蛾和褐飞虱等害虫均有较好的防效。
图12 Oxazosulfyl的结构及合成
2.2 Acynonapyr
Acynonapyr为日本曹达株式会社[20]开发的一种全新结构的桥环胺类杀螨剂，开发代号NA-89，CAS登录号为1332838-17-1。该产品对二斑叶螨、柑橘全爪螨的杀虫效果优异，同时对长角血蜱等害虫也有不错的防效。
图13 Acynonapyr的结构及合成
2.3 Benzpyrimoxan
Benzpyrimoxan是由日本农药株式会社[21]开发的杀虫剂，开发代号NNI-1501，CAS登录号为1449021-97-9。该产品对桃蚜、褐飞虱等具有良好的杀虫效果。
图14 Benzpyrimoxan的结构及合成
2.4 Flupyrimin
Flupyrimin是由日本明治制果株式会社[22]开发的一种新型烟碱类杀虫剂，开发代号ME5382，CAS登录号为1689566-03-7。虽然同属于烟碱类杀虫剂，但是该产品用作抗吡虫啉害虫时仍有较好的防效。
图15 Flupyrimin的结构及合成
2.5 Isocycloseram
Isocycloseram是先正达[23]开发的一款异噁唑啉类杀虫剂，开发代号为SYN547407，CAS登录号为2061933-85-3。该产品对海灰翅夜蛾、烟夜蛾、小菜蛾、玉米根虫、葱蓟马、二斑叶螨等害虫具有良好的控制效果。
图16 Isocycloseram的结构及合成
2.6 Tyclopyrazoflor
Tyclopyrazoflor为陶氏益农[24]（科迪华）开发的吡啶基吡唑类杀虫剂，开发代号为X12317607、XDE-607，CAS登录号：1477919-27-9，该产品对棉粉虱、棕榈象甲等害虫有着不错的防效。
图17 Tyclopyrazoflor的结构及合成
3 除草剂
3.1 Florpyrauxifen
Florpyrauxifen是科迪华[25]开发的继氟氯吡啶酯（Halauxifen-methyl）之后的另一个芳香基吡啶甲酸类除草剂，中文名：氯氟吡啶酯，开发代号为XDE-848和XR-848，CAS登录号为1390661-72-9，商品名为RinskorR（灵斯科）。Florpyrauxifen可用于防除禾本科杂草、莎草和部分阔叶杂草等均有较好的防效，并且适用于对ALS抑制剂、ACCase抑制剂、HPPD抑制剂等产生抗性的杂草。由于其安全性很高，Florpyrauxifen非常适合帮助水稻等作物的生长。
图18 Florpyrauxifen的结构及合成
4 总结
在近三年中，已有19个含氟新农药获得了ISO标准命名，已超过授权总数的一半。因此，在创制开发新农药过程中，氟取代的基团和中间体是不可忽视的重要组成部分。通过对合成路线的分析，可以看出部分关键含氟中间体的使用频率较高，如1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸在SDHI类杀菌剂中占有绝对的领导地位，说明该类杀菌剂的前景依然被业界看好。另外，三氟乙酸乙酯和部分三氟甲基取代的吡啶、苯系列也都是常用的含氟中间体。除此之外，一些全新结构或作用机制的农药也含有氟元素。对新农药创制人员来说，不管是me-too还是在设计全新分子结构的过程中，引入氟原子对于化合物的结构性质和活性都有独特的效果。而对关键含氟中间体的掌握，也是氟化工企业在未来研发和产业中布局的重要因素。
