阿托伐他汀在预防慢性硬膜下血肿术后复发中的应用

钟元冠 冯良应 林宗保

广东省阳江市阳东区人民医院，广东阳江 529500

慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH） 在神经外科疾病中较为常见，大约占颅内血肿的十分之一，多见于老年人，在该群体中的发病率约16.5/10 万人[1]。随着我国人口结构老龄化趋势的加重，CSDH 作为其中的常见病，其发病率也有所上升，因而有关CSDH 的预防性治疗值得关注[2]。目前，CSDH 的治疗方案以手术为主，钻孔引流术是其标准治疗方案，但存在术后复发的可能，这容易使患者的依从性变差，从而不利于患者的预后。有研究发现，约10%～36%的CSDH 患者术后会出现血肿的复发[3]。基于安全用药的前提，结合临床实践筛选出疗效可靠、能够推广和应用的药物，对预防CSDH 术后复发有着重要价值。有研究认为，血管生成受损以及局部炎性反应在CSDH 的进展中发挥作用，而他汀类药物具有一定的促进血管生成以及抗炎效果，理论上可以控制CSDH 的病情进展[4]。本研究对阿托伐他汀预防CSDH 复发和改善患者神经功能的效果进行了探讨，并取得了较为满意的结果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

随机选取2015年1月～2018年9月在我院诊断为慢性硬膜下血肿并入院治疗的50 例患者，按随机数字表法将其分为对照组和观察组，每组各25 例。纳入标准：（1）年龄≤90 岁；（2）确诊为CSDH 并实施了外科钻孔外引流手术；（3）神志清楚，能够清晰表达自己意愿和以及同医生沟通；排除标准：（1）合并糖尿病、心脏病、肝肾功能不全等基础疾病；（2）发生脑疝的可能性大；（3）长期或正在服用他汀类、阿司匹林等药物或是有相关药物过敏史。对照组男14 例，女11 例，年龄45～75 岁，平均（64.5±8.9）岁，受伤原因为交通事故者10 例，打击伤7 例，坠落伤3 例，无明确头部外伤史5 例，术前凝血功能异常4 例，CT 示混杂高密度4 例；观察组男13 例，女12 例，年龄43～76 岁，平均（62.9±7.5）岁，其中交通事故11 例，打击伤6 例，坠落伤4 例，无明确头部外伤史4 例，术前凝血功能异常5例，CT示混杂高密度4例。比较两组在性别、年龄和病情等方面差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本次CSDH 预防血肿复发的研究经本院伦理委员会审批通过，并经患者及其家属的知情同意，签署了知情同意书。

1.2 方法

两组患者入院后均按规范进入CSDH 的临床路径，常规检查血、电解质生化、凝血功能和脑钠钛等，必要时行 MRI 以明确诊断和观察血肿的情况。手术为微创穿刺引流，根据术前CT 定位在头额部或颞取血肿最厚处钻孔，应用磨钻或咬骨钳扩大骨孔至直径1.5cm 左右，十字切开硬膜外层、硬膜内层，电凝使硬脑膜创口接近骨窗缘，部分患者需切开血肿的包膜，向枕部或额部置入脑室硅胶引流管，从引流管注入生理盐水利用重力作用来等量置换血肿，保持骨孔位于高处，间歇用生理盐水灌注，避免气体进入颅腔，等引流液变澄清后固定引流管在硬膜下引流。术后2d 注意低位引流，患者去枕平卧，部分患者需头低脚高位。鼓励患者多饮水、主动咳嗽及鼓腮吹气，如非必要不用脱水剂和抗生素等，监测脑钠钛，静脉输液来促进脑组织的膨复，术后10d 内复查颅脑CT，效果良好者术后2 周出院。对照组在术后给予营养神经药物、保护胃黏膜以及改善心功能等药物的治疗；观察组在此基础上加用阿托伐他汀钙片（立普妥，规格：20mg/片，辉瑞制药有限公司，国药准字H20051408），阿托伐他汀用量为每日1 次，于晚饭后顿服20mg，治疗4 周，如脑组织膨复不理想，硬膜下积液吸收不良则可适当延长服用阿托伐他汀的时间，同时定期复查血脂、肝肾功能和血小板等指标。观察比较两组治疗1 周，2 周、1 个月、3 个月和6 个月的症状、日常生活能力（ADL）评分，复查头部CT 观察血肿吸收的情况，综合判断疗效。同时对患者进行持续一年的回访，调查其日常生活能力恢复的情况。

1.3 观察指标

观察患者的颅脑CT 及增强检查的结果，判断是否有CSDH 的复发，如头颅CT 未见新的出血灶则表明CSDH 无复发[5]。比较两组的日常生活能力（ADL-BI）评分[6]，并发症以及神经功能等。其中ADL-BI 得分在0～100 分之间，分数越高说明日常生活能力恢复的越好；神经功能的评价采用中国卒中量表（CCS）[7]，得分0～45 分，分数越低说明神经功能恢复的越好；并发症包括血肿程度加重、脑损伤、肝肾功能异常以及感染等。

1.4 统计学方法

本研究数据结果采用SPSS14.0 的统计软件进行统计处理，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料以百分数（%）表示，采用χ2检验。检验指标设为0.05，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血肿量比较

两组在术后均有1 例失访，两组在术前颅内血肿量差异无统计学意义（P＞0.05），观察组在术后3 个月颅内血肿量明显小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组术后3 个月颅内血肿量均较治疗前明显减少（P＜0.05）。见表1。

表1 两组血肿量比较（±s，mL）

表1 两组血肿量比较（±s，mL）

组别 n 术前 术后3个月 t P观察组 24 86.22±9.19 11.28±1.72 39.267 0.001对照组 24 87.19±9.23 19.02±3.64 33.659 0.001 t 0.365 9.419 P 0.359 0.001

2.2 两组神经功能比较

两组在术前CSS 评分差异无统计学意义（P＞0.0 5），观察组在术后3 个月CSS 评分小于对照组，差异无统计学意义（P＞0.05）；两组术后3个月CSS 评分均较治疗前明显下降（P＜0.05）。见表2。

表2 两组神经功能的比较（±s，分）

表2 两组神经功能的比较（±s，分）

组别 n 术前 术后3个月 t P观察组 24 26.65±9.02 10.68±4.32 7.823 0.001对照组 24 27.62±8.97 14.18±4.80 6.472 0.001 t 0.374 2.655 P 0.356 0.007

2.3 两组复发率比较

观察组术后未出现血肿复发，而对照组共出现3 例复发，其中2 例本院手术引流后痊愈，1 例随访观察于外院手术引流痊愈。与观察组相比，对照组血肿的复发率为12.5%。治疗过程中未见其他不良反应。见表3。

表3 两组复发率的比较[n（%）]

2.4 两组日常生活能力比较

两组在术前和术后一个月的ADL-BI 评分差异无统计学意义（P＞0.05），观察组在术后3 个月、6个月的ADL-BI 评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组术后3 个月、6 个月ADLBI 评分均较治疗前明显升高（P＜0.05）。见表4。

表4 两组日常生活能力比较（±s，分）

表4 两组日常生活能力比较（±s，分）

注：与术前比较，*P ＜O.05

组别 n 术前 术后1个月 术后3个月 术后6个月观察组 24 58.75±9.42 66.24±9.77* 89.63±4.26* 95.89±4.16*对照组 24 59.21±8.67 64.18±9.15 77.48±4.71* 80.28±4.30*t 0.176 0.754 9.373 12.782 P 0.431 0.229 0.001 0.001

3 讨论

慢性硬膜下血肿在老年人群中发病率较高，且多与老年人发生外伤有关[8]，在本次研究中，65 岁以上老人所占比例超过50%，与之相符。其起病较隐匿，患者于伤后3 周容易出现血肿，在此之前可无特异性的临床体征。伴随老龄化和抗凝药的使用等因素的改变，CSDH 的发病率有所升高。

外伤作用导致的CSDH 在患病人群中占多数，其他的病因或诱因有动脉瘤、出血性疾病以及脑血管畸形等。由于老人存在严重程度不一的脑萎缩，硬膜下腔变大，使得脑组织发生位移的可能性增大，桥静脉受位移作用被拉伸变细，加之年龄增加会引起的血管弹性变差而脆性增大，桥静脉受外力撕裂出血的机会增多，从而引起CSDH。硬膜下积液也会造成CSDH，与之相关的炎性反应可能促进了硬膜下积液到硬膜下血肿的转变。大多CSDH患者的头部外伤并不严重，且部分记忆模糊不清，因而其入院的外伤史不够清晰，确诊离外伤的时间常较远，多发生外伤3 周之后来院就诊[9]。CSDH出血原因及机制尚有争论，或与营养因素或硬脑膜相关疾病等相关。手术是其主要治疗方案，患者病情重时多行钻孔引流，但其术后并发症如血肿复发、残腔无法闭合、积液、积气等会降低手术的效果[10]。有研究认为，炎性反应以及血肿内膜的血管结构异常在血肿复发中起到了重要作用。血管生成功能变化及炎症是CSDH 的主要因素[11]，局部炎症会阻碍外漏血液的吸收，而他汀类药物则能减少血肿内的炎性反应[12]。CSDH 治疗的药物有糖皮质激素、ACEI、利尿剂等，但其存在一些不良反应如胃粘膜出血、感染、影响血压等[13]。

阿托伐他汀是甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-CoA）的抑制剂，能够抑制胆固醇的合成，从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）下降，在高血脂、冠心病等方面常用[14]。近年来，他汀类药物在脑血流动力学上的应用逐渐体现出来。阿托伐他汀能促进循环血内皮祖细胞（EPCs）的生成，减少VEGF 的表达[15]，加快血管生成，增强信号通路的表达，达到一定的抗炎效果[16]。阿托伐他汀在CSDH 患者中，可以抑制血肿内的炎性反应，并且促进血肿膜的血管生成，从而减少出血[17]。本研究回顾性观察了CSDH 患者术后口服阿托伐他汀日常生活能力、神经功能和血肿量的动态演变过程，发现其能改善患者神经功能，减少血肿量，从而改善了患者的日常生活能力。考虑到上述讨论CSDH 患者老年人居多，与糖皮质激素和ACEI 类药带来的副作用相比，CSDH 应用阿托伐他汀行保守治疗也具有一定的安全性和有效性。分析术后CSDH 复发可能与患者的病程、血肿组织的外膜厚度、脑萎缩情况及血肿冲洗、引流等有关。CSDH 在CT 和MRI 的帮助之下诊断、治疗并不复杂，但由于机制未清晰，故术后CSDH复发的问题显得尤为突出。本研究在通过应用阿托伐他汀减少了复发率，且并不增加不良反应的发生率，这为临床使用阿托伐他汀预防CSDH 术后复发提供了参考。本研究还发现阿托伐他汀可以促进CSDH 术后残血的吸收，进一步改善患者的脑神经功能。预防性治疗CSDH 具有很多优势，新生血管受损和局部炎症反应可能加快了CSDH的进展，他汀类药物的促血管形成以及抗炎作用可安全、有效地控制病情进展，改善CSDH 患者的神经功能。

综上所述，本研究通过回顾分析，认为阿托伐他汀在预防CSDH 术后复发方面体现出较好的发展前景，具有较高的临床疗效及副作用少等优势，从而减少患者二次手术带来痛苦及经济压力，值得临床推广应用。