利妥昔单抗联合CHOP方案治疗淋巴瘤导致间质性肺炎的1例报告*

陈小琴，李 鹏，熊丽娇，阙学武，曾治平

(1.罗陂卫生院,江西 乐安 344300；2.赣南医学院第一附属医院，江西 赣州 341000)

据相关文献显示，弥漫性大B细胞淋巴瘤占成人非霍奇金淋巴瘤的1/3～2/5[1]，而国内的一些病例报道更高，占1/5～1/2[2-4]。利妥昔单抗(商品名：美罗华)的问世，使B细胞淋巴瘤的疗效取得新的进展。利妥昔单抗联合CHOP方案治疗CD20+弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的完全缓解率高达61%～76%[5],成为一线化疗方案。但是，也带来新的问题，对于利妥昔单抗所致的间质性肺炎不容忽视，严重者导致死亡。现报道1例利妥昔单抗导致间质性肺炎的病例。

1 临床资料

1.1病史情况患者，女性，78岁，因“确诊淋巴瘤1月，拟化疗”于2018年4月17日入院。

患者于1月前因“右侧臀部疼痛1月，诊断宫颈肿瘤1周”入住我院，诊断为“①弥漫性大B细胞淋巴瘤；②宫颈淋巴瘤；③高血压病3级、很高危组；④双肾积水；⑤间质性肺炎”。治疗上予止痛、补充白蛋白、输血、强的松预防肿瘤崩解、碳酸氢钠碱化尿液、别嘌醇降尿酸等处理。于3月27日行R-minCHOP方案(美罗华 500 mg d3，环磷酰胺 0.27 g d1，多柔比星脂质体20 mg d5，长春新碱 0.5 mg d1，泼尼松 450 mg)，并予地塞米松磷酸钠2.5 mg、甲氨蝶呤15 mg、阿糖胞苷0.03 g鞘内注射化疗，同时予碱化尿液、降尿酸、水化、护肝、止吐、护胃等对症治疗。化疗期间及化疗后出现恶心、食欲下降，少许咳嗽，无咳痰，活动后感轻微气紧，右侧臀部疼痛明显减轻。于4月7日出院，出院后患者无恶心、呕吐，轻咳嗽，无痰，无腹痛、腹胀、头晕、头痛等不适。此次入院时患者有少许咳嗽，干咳为主，无胸闷、气紧；双手指僵硬，持续数分钟不等，现为第二程化疗入院。起病以来，精神、饮食欠佳，大小便正常，睡眠欠佳，体力下降，体重下降。既往高血压10余年，口服氨氯地平、美托洛尔缓释片、厄贝沙坦降血压，无药物过敏史。个人史、婚育史、家族史无特殊。

入院查体：T 36.8 ℃，P 86次/分，R 20次/分，BP 128/60 mmHg；神志清，贫血貌，全身浅表淋巴结未扪及肿大，巩膜无黄染，双肺呼吸音清，双下肺可闻及细湿啰音，心前区无隆起，心率86次/分，律齐，心脏各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾未扪及肿大，肠鸣音正常。双下肢无浮肿。

辅助检查：2018年3月13日中山大学附属第一医院全身PET-CT：子宫体积增大，代谢活跃，膀胱后壁增厚及双侧输尿管膀胱入口处受侵，代谢活跃，肝多发结节，代谢活跃，盆腔腹膜增厚，代谢活跃，肝周及腹盆腔多发淋巴结，代谢增高，以上改变，考虑恶性肿瘤，淋巴瘤可能性大，腹盆腔结缔组织增生性小圆细胞肿瘤待排，请结合病理检查。双肺间质性肺炎，纵膈及双侧肺门多发淋巴结，代谢轻度增高，考虑反应性改变，脑萎缩，拟结节性甲状腺肿，双侧乳腺多发钙化灶，胆囊结石，副脾，左右冠状动脉、主动脉及其分支硬化，多个椎体骨质增生，腰1椎体压缩性骨折，余扫描部位PET/CT显像未见异常高代谢病灶。中山大学附属第一医院会诊病理切片及免疫组化结果回报：病变符合宫颈弥漫性大B细胞淋巴瘤，GCB型。2018年4月7日我院胸部CT平扫示双肺间质性肺炎(对比2018年3月13日全身PET-CT双肺间质性肺炎无明显增加)(图1A)。肺功能检查：通气功能正常，残气量基本正常，弥散功能中度减退。

初步诊断：①恶性肿瘤维持性化学治疗；②弥漫性大B细胞淋巴瘤；③宫颈淋巴瘤。

1.2诊治经过入院后查血常规：白细胞 5.67×109·L-1，红细胞 3.09×1012·L-1，中性细胞比率83%，淋巴细胞比率4.1%，血红蛋白 79 g·L-1，血小板 25×109·L-1。血生化：葡萄糖 7.36 mmol·L-1，尿素氮 4.73 mmol·L-1，肌酐 58 μmol·L-1，尿酸 226 μmol·L-1，钾 4.14 mmol·L-1，钠 124.7 mmol·L-1，氯 90.5 mmol·L-1，白蛋白 32.8 g·L-1，超敏C-反应蛋白15.11 mg·dL-1，胆碱脂酶3 647 U·L-1。血沉134 mm·h-1。治疗上予哌拉西林钠他唑巴坦抗感染、康艾抗肿瘤等治疗。4月18日下午患者出现畏寒、发热、全身乏力，体温最高达39.4 ℃，咳嗽加重，无咳痰，咳嗽时伴喘息，立即予心电监护、血氧饱和度监测，指间血氧饱和度提示75%左右(未吸氧)，立即给予高流量面罩给氧，指间血氧饱和度上升至97%左右。查体：神志清楚，听诊双肺呼吸音粗，双下肺可闻及明显湿啰音；心率110次/分，心律齐，未及杂音；腹平软，肝脾肋下未及。立即查血气分析示：pH 7.45，氧分压73 mmHg，二氧化碳分压29 mmHg，实际碳酸氢根浓度20.2 mmol·L-1，标准碳酸氢根浓度22.1 mmol·L-1，总二氧化碳含量21.1 mmol·L-1，细胞外液剩余碱-3.8 mmol·L-1，全血剩余碱-3.6 mmol·L-1，乳酸 2.60 mmol·L-1。pH值尚在正常范围，氧分压及二氧化碳分压低，代偿性代谢性酸中毒。并立即行胸部CT增强及肺动脉CTA检查示双肺重度间质性肺炎改变(图1B)。患者病情危重，予转重症监护室，先给予无创呼吸机辅助，患者无法配合无创呼吸机，复查血气分析(无创呼吸机辅助)：pH 7.33，氧分压88.00 mmHg，二氧化碳分压43.00 mmHg，实际碳酸氢根浓度22.70 mmol·L-1，全血剩余碱3.20 mmol·L-1，钾3.30 mmol·L-1，钠130.00 mmol·L-1，乳酸 0.90 mmol·L-1。血氧饱和度持续下降，紧急气管插管有创呼吸机辅助呼吸，同时予抗感染(亚胺培南西司他丁+伏立康唑)、甲强龙抗炎、奥司他韦抗病毒、增强免疫、护胃，化痰、营养支持等治疗。患者病情一度好转，于4月27日脱呼吸机并拔除气管插管。监测患者氧合情况仍欠佳，精神状态不稳定。复查血气分析：pH 7.51，氧分压84 mmHg，二氧化碳分压58 mmHg，实际碳酸氢根浓度46.3 mmol·L-1，标准碳酸氢根浓度41.2 mmol·L-1，总二氧化碳含量48.1 mmol·L-1，细胞外液剩余碱23.3 mmol·L-1，全血剩余碱20.8 mmol·L-1，乳酸2.2 mmol·L-1。查血气分析提示血氧饱和度较前稍下降，代谢性碱中毒合并呼吸性酸中毒。于4月29日夜间再次出现呼吸急促、血氧饱和度明显下降，伴呼吸节律异常，查血气分析：pH 7.58，氧分压52 mmHg，实际碳酸氢根浓度39.4 mmol·L-1，标准碳酸氢根浓度37.3 mmol·L-1，总二氧化碳含量40.7 mmol·L-1，细胞外液剩余碱17.5 mmol·L-1，全血剩余碱16 mmol·L-1，红细胞压积28%。提示氧分压继续下降。紧急气管插管接呼吸机辅助呼吸，呼吸机参数较高。患者病情迅速恶化，4月30日复查血气分析：pH 7.32，氧分压67 mmHg，二氧化碳分压66 mmHg，实际碳酸氢根浓度34 mmol·L-1，标准碳酸氢根浓度30.1 mmol·L-1，总二氧化碳含量36 mmol·L-1，细胞外液剩余碱7.9 mmol·L-1，全血剩余碱6.7 mmol·L-1，钾6.6 mmol·L-1，乳酸8.1 mmol·L-1，红细胞压积28%。血分析：白细胞13.32×109·L-1，红细胞3.57×1012·L-1，中性细胞比率87.6%，淋巴细胞比率5.2%，红细胞压积32.4%，血红蛋白93 g·L-1，血小板203×109·L-1。心肌酶、肾功能、电解质：天门冬氨酸氨基转移酶105 U·L-1，尿素氮20.8 mmol·L-1，肌酐129 μmol·L-1，乳酸脱氢酶835 U·L-1，钾6.17 mmol·L-1，钠148.1 mmol·L-1，超敏C-反应蛋白37.49 mg·dL-1。患者出现血氧、血压下降、少尿、酸碱平衡及水电解质紊乱，予大剂量升压药物维持血压，行连续肾脏替代 (continuous renal replacement therapy，简称CRRT)纠正内环境紊乱。病情仍持续恶化，于4月30日13∶45出现心跳骤停，紧急心肺复苏、反复静推肾上腺素等抢救，但抢救无效，最后死亡。

A:R-miniCHOP方案第一次化疗后第11天；B：R-miniCHOP方案第一次化疗后第21天，CT提示双肺重度间质性肺炎改变。

图1双肺间质性肺炎CT

2 讨 论

间质性肺疾病是一组主要累及肺间质和肺泡，引起肺泡和毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病，以进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍、弥散功能降低、低氧血症以及影像学上的弥漫性阴影为临床表现。导致间质性肺炎的病因很多，其中药物或者治疗相关的细胞毒药物、放射线等已取得共识[6]。近年来，随着分子靶向药物运用，引起间质性肺炎的报道也逐渐增多而引起重视。利妥昔单抗是B淋巴细胞表面的CD20抗原的抗体，通过抗原抗体反应，与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)、补体介导细胞毒作用(CDC)以及直接诱导B细胞死亡而发挥抗肿瘤作用[7]。利妥昔单抗可以提高化疗药物对肿瘤细胞的敏感性，从而提高抗肿瘤的有效率。根据利妥昔单抗生产厂商给出相关数据，利妥昔单抗引起相关肺损伤的发生率低于0.03%[8]。但随着利妥昔单抗在临床的广泛运用，引起间质性肺炎毒副作用报道逐渐增多，甚至导致死亡[9-10]。

一项临床分析显示，诊断为B细胞非霍奇金淋巴瘤的266例患者中，美罗华联合CHOP化疗组中间质性肺炎的发生率为9.6%(13/135)，而单纯CHOP化疗组2.3%(3/131)，美罗华也可能是发生间质性肺炎的独立危险因素，P<0.05有统计学意义，但发生机制尚不明确，可能以免疫力降低和真菌感染有关[11]。另外有研究表明，264例确诊为非霍奇金淋巴瘤使用利妥昔单抗联合化疗的患者中，9例(3．5%)发生间质性肺炎，其中3例死于呼吸衰竭[12]。在另外一项研究，对B细胞非霍奇金淋巴瘤CHOP化疗联合或者不联合美罗华发生间质性肺炎的概率进行对比，结果R-CHOP 组发生率为6．2%(8/129)，而对照组CHOP组发生率为1.7%(1/59)[13]。

该患者既往有轻度的间质性肺炎，第一次化疗后出现恶心、食欲下降，干咳，活动后感轻微气紧。出院当天复查肺部CT提示与入院前无明显变化。化疗后第21天病情突然恶变，起初患者发热、咳嗽、喘息，听诊双肺湿罗音，考虑肺部感染加重。患者胸部增强CT提示双肺重度间质性肺炎改变，患者既往使用过利妥昔单抗注射液，且利妥昔单抗导致间质性肺炎多次见诸于报端[9-10]，故考虑患者爆发性间质性肺炎考虑为利妥昔单抗注射液引起可能性大。急诊肺动脉CTA检查已排除肺栓塞。虽然诊治及时，但间质性肺炎严重，最终导致死亡。

总之，虽然利妥昔单抗引起间质性肺炎概率低，但导致的后果严重。对于已经有间质性肺炎的淋巴瘤患者，是否符合该化疗方案，需慎重考虑。严格把握化疗指征，吸取经验教训，避免严重不良后果的发生。对于使用利妥昔单抗化疗的患者出现干咳、呼吸困难、低氧血症等情况，需高度怀疑间质性肺炎发生的可能，及早行肺部高分辨CT(HRCT)检查并及早采取激素冲击等相应救治，减少死亡等严重后果的发生。