兽药包被导致拌料给药混合不均带来的危害

唐 棣

（四川省兽药监察所，四川 成都 610041）

1 包被技术在畜牧业中的应用

1.1 人类医药包被技术

1930年，为了达到掩盖药品的不良气味、控制药品在消化道中的释放速率和在靶向部位释出、提高药品生物利用度等目的，薄膜包被技术诞生。但是直到1954年，雅培实验室才生产出市面上第一款商用薄膜包被药品。当雅培公司将此工艺引入在生产中时，他们使用了基于Wurster原理的流化床包被柱(Wurster，1953)，该工艺后来通过默克公司设在美国和英国的工厂得到进一步改进，并且成为包被微粒和颗粒的首选系统[1]。

随着包被技术的完善和包被材料的发展，薄膜包被技术的应用越来越广泛，已应用于兽药与饲料添加剂领域。

图1 药物包被技术

1.2 国内畜牧业引入兽药包被工艺的初衷及包被产品的物理性状

1.2.1 兽药采用包被技术的初衷

照搬人类医药制造工艺，旨在掩盖药品的不良气味，控制药品在消化道中的释放速率和在靶向部位释出、提高药品生物利用度，优化动物的健康和生产性能等。但是也忽视了兽药包被导致拌料给药混合不均带来的危害[2]。

1.2.2 包被产品的物理参数

目前，兽药的包被技术还处在非临床研究阶段。如盐酸沃尼妙林（30～40目筛孔直径：380～550μm）[3]、氧化苦参碱肠溶微丸（20目筛孔直径：830μm）[4]以及2017年注册的新兽药肠溶替米考星颗粒剂（尚处于3年监测期内，成品粒度90%以上集中在20～60目：250～830μm）。这些药物的粒径质量标准还没有经过严格的临床试验来进行验证[5]。

1.2.3 为什么包被时要限制物料的粒度？

原料药粒径应合适于混合，粒径太大易分离，太小容易产静电，都不利于混合均匀。由于细粉较粗粉更易受到静电的影响，如果直接对其进行包被，会使大量的原粉附着于包被器壁上，降低包被效率；且相同的包被增重率，粒径较大的原料药包被率会更高，掩味效果也随之提高，因此兽药预混剂在包被操作之前先进行粒处理工序，使其粒度分布趋向集中、粒子形态趋于圆整（王德功，2016）[6]。

2 兽药包被导致拌料给药混合不均的分层机理

2.1 包被兽药在饲料中粒度分布的评价方法是怎样的？

原农业部公告1849号及饲料生产企业《质量管理规范》中都明确要求，饲料混合均匀度的变异系数小于等于5.0%或7.0%。饲料工业标准GB/T5919-2008《饲料混合均匀度测定》中甲基紫法，明确规定了示踪物（粒径100μm）按十万分之一（10 g/t）的添加量，其混合均匀度变异系数小于等于5.0%或7.0%为合格。

图2 兽药包被颗粒

图3 微丸扫描电镜照片

2.2 为什么包被兽药拌料后混合不均匀？

固体物料之间混合的颗粒分层规律（物料之间的粒度比）：颗粒分层速度随着粒度比的增大而增加，并存在一个最佳粒度比，当粒度比约为3时，颗粒分层速度即可快速实现分层；粒度比大于3时，分层速度的增幅将减缓。

2.3 包被兽药在与饲料颗粒的混合中是如何分层的？

赵啦啦[8]等人采用软球干接触模型对球形（包被兽药）及非球形颗粒（颗粒饲料）的分层过程进行了三维离散元法模拟研究，讨论了颗粒的粒度比对分层速度的影响规律，结果表明：混合的分层过程中，非球颗粒（颗粒饲料）由于具有较高的动能而比球颗粒（包被兽药）活跃，在一定程度上弥补了颗粒形状对分层过程的影响。颗粒分层速度随着粒度比的增加而显著增大，当粒度比大于临界粒度比3时，分层速度的增幅减缓。

现将球形（包被兽药）及胶囊形颗粒（颗粒饲料）在垂直振动作用下的分层过程模拟，简述如下。

第1阶段：在简谐垂直振动力的作用下，振动盒中的颗粒群不断被抛掷，使得颗粒之间互相脱开，为不同粒度的颗粒间更换位置创造了条件，振动盒将能量传递给底部颗粒，然后通过颗粒之间的相互碰撞传递给上层颗粒（图6）。

第2阶段：振动过程中，大颗粒之间不断形成空隙供小颗粒“侵入”，而填充到空隙中的小颗粒则阻止大颗粒回到之前占据的位置，不同粒径颗粒间发生对流和渗透作用（饲料存放、转移、猪只拱食时会加剧药物的沉底）（图7）。

图4 胶囊颗粒模型

图5 猪的颗粒饲料

图6 t=0 s时混合物状态

过程3：最终，大颗粒不断受到排挤而转移至料层上部，小颗粒则占据大颗粒的初始位置并与振动盒底面接触（图8）。

3 拌料不均带来的危害

在集约化养殖过程中预防与治疗群体发病时，需要群体拌料给药，经包被的药品无法与饲料均匀混合，致使畜禽不同个体食入药物剂量有较大差异，从而影响对群体的防治效果，或药物残留影响食品安全。

3.1 疗效不佳

畜禽感染疾病时常出现采食量下降，因药物拌料不均导致部分畜禽所摄入的药物剂量不够，达不到治疗的作用，影响群体治疗效果。

3.2 产生耐药性[9]

细菌、病毒、真菌和寄生虫等微生物发生改变，用于治疗的药物无法抑制微生物增殖，即出现了耐药性。低剂量长期摄入抗菌药物是微生物产生耐药性的主要原因之一，拌料不均增加了耐药菌的产生。

3.3 毒性，残留、食品安全

包被药物与饲料的混合不均匀，终究会导致一部分畜禽摄入的药物高于治疗量，动物采食超量的药物后，通过食物链进入动物体内，以致兽药在动物体内大量蓄积,并造成动物性食品的被污染与兽药残留。

3.4 环境污染

图7 t=2.2 s时混合物状态

图8 t=10 s时混合物状态

图9 环境中抗生素抗性基因的预期暴露途径

当畜禽过量采食抗菌药物后，不能被充分吸收而以尿液和粪便的形式排出体外，排泄而出的抗生素将随着养殖场的污水或污泥进入到环境中。进入水中的抗生素成为水资源重复利用的一个巨大挑战，进而对整个生态系统构成长期的潜在威胁[10]。

4 结论和建议

综上所述，对于群体饲养的畜禽发生疾病时，需要群体给药，尽可能做到精准给药应该被优先考虑，确保群体给药的治疗效果。将包被后的药物用于混饲途径给药，其混合不均匀影响治疗效果，甚至产生耐药性、影响食品安全和环境污染，危害不容忽视。如何解决混饲给药的均匀性，是行业亟需攻克的技术难题。