复方斑蝥胶囊与吉非替尼联合对非小细胞肺癌患者疗效评价

赵 骏

（浙江省医疗健康集团杭州医院呼吸内科， 浙江 杭州 310022）

肺癌是一种常见的恶性肿瘤， 临床调查显示非小细胞肺癌占80%以上， 且发病率呈不断上升趋势， 严重威胁人们生命安全和身心健康[1-2］。 由于非小细胞肺癌早期无明显症状， 大部分患者确诊时已属中晚期， 目前手术、 放化疗为主要治疗手段， 但远期效果并不理想， 会使患者免疫功能下降， 容易复发[3-4］， 因此， 临床上寻找有效的治疗方法具有重要研究意义。 吉非替尼是一种肿瘤分子靶向治疗代表药物， 是非小细胞肺癌患者治疗常用药物， 虽可取得一定临床疗效， 但会导致患者免疫功能下降， 毒副反应较为明显； 中医药应用于临床上取得良好效果， 且可增强患者机体免疫功能， 减轻化疗毒副反应[5-6］。 本研究探讨复方斑蝥胶囊与吉非替尼联合对非小细胞肺癌患者疗效、 免疫功能、 基质金属蛋白酶-9、 血管内皮生长因子影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016 年1 月至2018 年1 月期间收治的104 例非小细胞肺癌患者作为研究对象， 按照随机表法分为对照组（51 例） 与观察组（53 例）。 对照组男性29例， 女性22 例； 年龄32～79 岁， 平均年龄（58.78±4.53）岁； TNM 分期为Ⅱ期15 例、 Ⅲ期26 例、 Ⅳ期10 例， 而观察组男性30 例， 女性23 例； 年龄30 ～78 岁， 平均年龄（59.32±4.31） 岁； TNM 分期为Ⅱ期17 例、 Ⅲ期28 例、Ⅳ期8 例。 2 组患者一般资料具有可比性。

1.2 纳入标准及排除标准

1.2.1 纳入标准 （1） 均经细胞学或病理学证实为非小细胞肺癌； （2） 患者Kanoarfly 评分＞60 分， 且预计患者生存期能超过3 个月； （3） 患者年龄≥30 岁； （4） 签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 （1） 继发性肺癌或已经有转移晚期癌症者； （2） 合并其他恶性肿瘤者； （3） 合并肝肾功能异常或心功能不全者； （4） 精神疾病者。

1.3 治疗方法 对照组给予吉非替尼（英国AstraZeneca KK， 注册证号H20090760）， 250 mg／次， 1 次／d； 观察组在对照组基础上结合复方斑蝥胶囊（重亲希尔安药业有限公司， 国药准字Z19993409）， 750 mg／片， 3 次／d。 2 组疗程均为8 周。

1.4 疗效评价标准 根据世界卫生组织（WHO） 实体肿瘤疗效评价标准评价， 包括完全缓解、 部分缓解、 稳定、进展。 总有效率=完全缓解率＋部分缓解率。

1.5 观察指标 （1） 2 组生存质量改善情况， 采用KPS评分评价， 按照患者能够正常活动、 病情和生理自理程度，将健康状况计为总分100 分， 每10 分为1 个等级， 以评分增加≥10 分为提高， 降低≥10 分为下降， 介于提高与下降之间为稳定； （2） 2 组治疗前后免疫功能指标变化， 分别于治疗前后采集患者外周静脉血6 mL， 分置于2 管中， 每管3 mL， 离心半径15 cm、 3 000 r／min， 离心12 min， 分离血清， 采用美国BD 公司流式细胞仪测定外周血T 淋巴亚群变化； （3） 2 组治疗前后血清MMP-9、 VEGF 水平变化，取上述血清标本， 采用酶联免疫吸附法测定。

1.6 统计学方法 采用SPSS 19.0 软件处理数据， 计量资料采用s） 表示， 其中组间、 组内比较采用t 检验； 计数资料采用百分率表示， 组间、 组内比较采用χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组， 且有统计学差异（P＜0.05）。 见表1。

表1 2 组患者疗效比较[例（%） ］

2.2 生存质量改善比较 观察组生存质量提高率高于对照组， 且有统计学差异（P＜0.05）。 见表2。

表2 2 组患者生存质量改善比较[例（%） ］

2.3 2 组治疗前后免疫功能指标变化比较 2 组治疗前CD4＋、 CD8＋和CD4＋／CD8＋比较无统计学差异（t=1.033、1.267、 0.000， P＞0.05）； 对照组治疗后CD4 ＋和CD4 ＋／CD8＋较治疗前降低， 而CD8 ＋较治疗前显著升高 （t =5.970、 5.039、 6.221， P＜0.05）； 观察组治疗后CD4＋和CD4＋／CD8＋较治疗前升高， 而CD8 ＋较治疗前显著降低（t=8.810、 9.702、 10.100， P＜0.05）； 观察组治疗后CD4＋和CD4＋／CD8＋显著高于对照组， 而CD8＋显著低于对照组（t=13.147、 14.851、 19.517， P＜0.05）。 见表3。

表3 2 组患者治疗前后免疫功能指标比较

表3 2 组患者治疗前后免疫功能指标比较

注：与同组治疗前比较，∗P＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

组别 时间 例数／例 CD4＋／% CD8＋／% CD4＋／CD8＋观察组 治疗前 53 32.38±3.29 30.24±2.47 1.07±0.19治疗后 53 38.98±4.35∗△25.76±2.08∗△ 1.51±0.27∗△对照组 治疗前 51 33.01±2.91 30.89±2.76 1.07±0.23治疗后 51 29.83±2.45∗ 33.97±2.21∗ 0.88±0.14∗

2.4 治疗前后血清MMP-9 和VEGF 水平变化比较 2 组治疗前血清MMP-9 和VEGF 水平比较无统计学差异 （t=0.242、 0.195， P＞0.05）； 2 组治疗后两者水平较治疗前显著降低 （观察组t = 7.567、 10.560， 对照组t = 30.490、20.830， P＜0.05）； 观察组治疗后两者水平显著低于对照组（t=27.555、 15.673， P＜0.05）。 见表4。

表4 2 组患者治疗前后血清MMP-9、 VEGF 水平比较

表4 2 组患者治疗前后血清MMP-9、 VEGF 水平比较

注：与同组治疗前比较，∗P ＜0.05；与对照组治疗后比较，△P＜0.05

观察组 治疗前 53 471.26±28.97 538.97±28.46治疗后 53 432.65±23.25∗△ 487.39±21.32∗△对照组 治疗前 51 469.86±30.12 540.17±34.24治疗后 51 321.20±17.47∗ 410.25±28.49∗

3 讨论

中医认为， 非小细胞肺癌属“肺积” “息贲” 范畴，主要是由于人体正气虚损、 脏腑功能失调及阴阳失衡而造成气滞血瘀、 痰凝毒聚于肺部引起[7-8］， 它为本虚标实之症， 实证血瘀、 痰凝、 毒聚， 虚证气阴两虚， 患者正气虚弱、 血瘀。 复方斑蝥胶囊是一种纯中药制剂， 主要组成包括斑蝥、 莪术、 刺五加、 人参、 三棱、 熊胆粉、 黄芪、 半枝莲、 女贞子、 甘草， 方中斑蝥破血消癓， 攻毒蚀疮； 莪术具有行气破血、 消积止痛功效； 刺五加具有活血通络、益气补肾功效； 人参具有健脾、 补元气功效； 三棱具有破血行气、 消积止痛功效； 熊胆粉具有清热、 平肝、 明目功效； 黄芪具有补气、 养血功效； 半枝莲具有清热解毒、 散瘀止血、 定痛功效； 女贞子具有补肝肾、 明目、 补益脾肾功效； 甘草具有调和诸药功效[9-11］， 全方共奏活血化瘀、攻毒蚀疮功效。 吉非替尼是选择性表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂， 被批准用于非小细胞肺癌的二线治疗[12-13］， 主要通过选择性表皮生长因子受体自身磷酸化，抑制肿瘤的生长、 转移和血管生成， 且可促进肿瘤细胞的凋亡[14-15］。 本研究表明， 观察组治疗总有效率高于对照组， 提示联合用药可提高疗效； 观察组生存质量提高率高于对照组， 提示联合用药可提高患者生存质量。

在非小细胞肺癌患者化疗中， 由于化疗药物对肿瘤细胞具有一定非选择性杀伤作用， 故化疗使患者体内部分正常细胞和肿瘤细胞受到损伤， 可发生免疫功能下降， 其中T 淋巴细胞亚群失调为主要表现[16-17］。 本研究表明， 观察组治疗后CD4＋和CD4＋／CD8＋高于对照组， 而CD8＋低于对照组， 提示复方斑蝥胶囊与吉非替尼联合治疗可增强患者机体免疫功能。 新血管形成是肿瘤生长的先决条件， 其中VEGF 是内皮细胞特异性生长因子， 同时也是肿瘤血管形成的重要因子， 研究显示， 非小细胞肺癌患者血清其水平明显升高[18］。 基质金属蛋白酶家族（如MMP-9） 能降解基底膜的主要成分——Ⅳ型胶原蛋白， 并且是肿瘤侵袭的关键步骤之一， 而MMPs 能被金属蛋白酶组织抑制剂抑制，故它与肿瘤的侵袭和转移关系紧密[19］。 本研究表明， 观察组治疗后血清MMP-9、 VEGF 水平低于对照组， 提示复方斑蝥胶囊与吉非替尼联合治疗可降低血清MMP-9 和VEGF水平， 但其具体机制尚未完全阐明， 还需进一步深入研究。

综上所述， 复方斑蝥胶囊与吉非替尼联合对非小细胞肺癌患者疗效明显， 可增强患者免疫功能， 降低MMP-9、VEGF 水平， 值得临床借鉴。