低T3综合征与BNP在心血管疾病中的相关性与预后分析研究*

金红艳，黄宇鹏，余慧平，杨国康

(武汉科技大学附属汉阳医院心血管内科，武汉 430000)

非甲状腺病态综合征(non-thyroidal illness syndrome，NTIS)指非甲状腺疾病患者中，血清游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)低于参考范围下限，伴或不伴游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)及促甲状腺激素(thyrotropin，thyroid stimulating hormone，TSH)的改变，常见于危重疾病患者[1]，又称低T3综合征。低T3综合征是一种甲状腺功能异常疾病，在心血管疾病患者中较为常见。研究表明，低T3综合征是心血管疾病的独立危险因素之一，且会在一定程度上影响患者预后。B型脑纳肽(B-type natriuretic peptides，BNP)是反映心功能障碍最为准确的血清学指标，广泛应用于临床心血管疾病患者的诊断以及预后评估[2-4]。甲状腺激素可以直接激活BNP并且在甲状腺功能亢进(简称甲亢)患者中BNP水平也明显升高[5-7]。有研究报道，在左心室功能不全及心力衰竭(简称心衰)的患者中，FT3水平与BNP成负相关[8]。不仅如此，约30%的慢性心衰患者呈现出低T3综合征，并且预后不佳[9]。因此，综合研究二者在心血管疾病中的相关性及预后显得至关重要。本研究旨在探讨低T3综合征与BNP在心血管疾病中的相关性，并进行远期生存率的研究，以期更好的应用于临床。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择本院心血管内科2014年1月至2016年1月收治的720例心血管疾病患者作为研究对象。依照以下标准予以排除：(1)近期1个月内接受过影响甲状腺功能的药物治疗，包括胺碘酮、甲状腺激素、抗甲状腺药物和糖皮质激素等；(2)既往有甲状腺疾病史，如甲状腺瘤、亚临床甲状腺功能减退(简称甲减)、亚临床甲亢、甲减及甲亢等；(3)严重肝肾功能不全、恶性肿瘤病史；(4)住院前3个月内接受过介入或外科手术治疗。最终442例心血管疾病患者纳入本次研究，并获取本院伦理委员会批准，所有入选患者均自愿签署知情同意书。根据患者的甲状腺功能检测，分为低T3组(FT3<3.1 pmol/L，TSH正常)及正常组(FT3、FT4、TSH均正常)。

1.2方法

1.2.1检测方法 入院之后，患者于次日清晨予以空腹采血：(1)超敏TSH(sTSH)水平、FT4及FT3指标均选取全自动化学发光免疫分析仪予以测定，其中sTSH水平的参考范围为0.27～4.20 UIu/mL，FT4水平的参考范围为12.00～22.00 pmol/L，FT3水平的参考范围为3.10～6.80 pmol/L。(2)选取免疫荧光法测定血浆BNP水平，参考范围为0～300.00 pg/mL。

1.2.2其他项目记录 入院次日，给予超声心动图检查，左心室射血分数(LVEF)使用美国GE多维星vivid型超声心动图测量。记录患者的年龄、性别、主要诊断、既往病史、入院时纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、药物治疗等一般临床信息。

1.2.3随访 随访起始时间为甲状腺功能检测时间。根据随访时间表,每6个月与患者进行电话随访，随访终点为2018年6月或随访期内死亡。意外死亡患者作为删失数据处理。删失时间为死亡时间。失访患者以最后1次随访时间作为删失时间。主要研究终点为全因死亡，定义为任何原因导致的自然死亡。次要研究终点为心源性死亡，定义为猝死、心衰导致的死亡、恶性心律失常导致的死亡及心肌梗死引起的死亡。

2 结 果

2.1两组患者一般资料比较 442例心血管疾病患者纳入的诊断，包括冠心病(67.19%)、心律失常(14.71%)、心脏瓣膜病/先心病(9.28%)、心衰(4.30%)、炎症性心脏病(2.04%)及其他(2.49%)。低T3综合征组与正常组相比，平均年龄较大；入院时FT3水平及LVEF较低；NYHA Ⅱ～Ⅳ级患者所占比例及BNP水平较高(P<0.05)。而两组患者在性别、主要诊断、病史、用药情况、TSH及FT4水平方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2FT3与年龄、LVEF、NYHA分级及lg(BNP)的相关性 本研究采用两变量关联性分析方法研究心血管疾病患者中FT3水平与年龄、LVEF、NYHA分级及lg(BNP)的相关性。结果显示FT3水平与年龄、lg(BNP)呈负相关(r=-0.275、-0.192，P=0.000、0.028)，与LVEF呈正相关(r=0.368，P=0.000)。在低T3组及正常组中，FT3水平与lg(BNP)存在负相关(r=-0.672、-0.132，P=0.000、0.020)。在正常组中，FT3水平与年龄存在正相关(r=0.166，P=0.003)，见表2。

表1 低T3综合征和正常组一般临床资料比较

表2 各组患者FT3水平与年龄、LVEF、NYHA分级及lg(BNP)的相关性

A：两组患者的全因死亡率比较;B：两组患者的心源性死亡率比较

图1两组患者全因死亡率及心源性死亡率的Kaplan-Meier生存曲线

2.3随访及生存率分析 本研究随访时间为2～37个月，中位随访时间21个月，死亡103例,其中因心血管疾病死亡83例，非心源性死亡20例，失访29例。本研究采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线并行Log-Rank检验比较正常组与低T3组患者的生存情况，即全因死亡率和心源性死亡率(图1)。研究结果显示，两组患者的远期生存率差异有统计学意义，低T3组的全因死亡率和心源性死亡率明显高于正常组(χ2=29.990、24.151，P=0.000)。同时结合FT3与BNP水平分析心血管疾病患者的远期生存率。本研究中以BNP的中位水平706 pg/mL为切点，根据患者的BNP水平及FT3分为4组：低BNP/正常T3组、低BNP/低T3组、高BNP/正常T3组、高BNP/低T3组。采用Kaplan-Meier法分析比较各组的全因死亡率和心源性死亡率(图2)。其中高BNP/低T3组的全因死亡率和心源性死亡率均明显高于其他各组(χ2=26.760、26.728，P=0.000)，其余依次为高BNP/正常T3组、低BNP/低T3组及低BNP/正常T3组。以低BNP/正常T3组为参照，其OR值为1.000，其余3组的死亡率风险如图3所示，均明显高于参照组，差异有统计学意义(P<0.05)。

A：4组患者的全因死亡率比较;B：4组患者的心源性死亡率比较

图24组患者全因死亡率及心源性死亡率的Kaplan-Meier生存曲线

a:P<0.05，低BNP/正常T3组比较

图34组患者全因死亡率及心源性死亡率的风险OR值及95%CI

3 讨 论

目前研究发现，低T3综合征的发病机制涉及以下几个方面：(1)下丘脑-垂体-甲状腺轴的激素功能紊乱；(2) T4向T3转化的5′-脱碘酶活性降低；(3)甲状腺激素及免疫球蛋白水平的降低；(4)硒元素的缺乏；(5)氧化应激和抗氧化系统功能的失衡；(6)细胞因子的参与[10]。低T3状态可以通过直接抑制心肌细胞、降低Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶活性，影响心肌电生理等途径，破坏了心血管系统的稳态，使全身血管阻力增加，冠状动脉灌注进一步减少，加重心肌缺血，进一步推进心功能恶化[10-11]。研究表明低T3综合征可用于评估急性冠状动脉综合征患者的预后，且为独立的预测因子之一[12]。急性心肌梗死合并低T3综合征患者的病死率及不良心血管事件发生率均较高[13-14]。在心衰的患者中，低T3综合征与心功能分级呈正相关，是心衰患者全因死亡和心源性死亡较强的预测因子[15-17]。此外，FT3水平还与其他心血管疾病，如高血压、心律失常、心脏骤停等相关[18-20]。而BNP水平亦广泛应用于临床心血管疾病患者的诊断及预后评估。因此，本研究拟探讨低T3综合征与BNP在心血管疾病中的相关性，并进行远期生存率的研究。

本研究组发现低T3组与正常组在年龄分布、LVEF、NYHA分级、FT3、BNP水平方面比较，差异有统计学意义(P<0.05)。此外，进一步分析显示在总人数组中FT3水平与LVEF呈正相关，说明在总体上随着心功能严重程度的加重，FT3亦随之下降。两组患者的FT3水平与lg(BNP)均呈负性相关，这是因为BNP与其他指标如LVEF、超声心动图指标或NYHA分级比较更能有效区分开心脏功能和预后[2-3]，不仅能反映心脏收缩和舒张障碍，还与心肌肥大、缺血及其他心脏外指标如肾功能有关[2,4]。目前研究显示心血管疾病患者的低T3综合征与BNP水平相关，且是不依赖BNP及其他心脏指标的独立预后因子[3]。BURKAUSKAS等[21]学者发现在LVEF保留性心衰患者中，BNP水平及心脏舒张障碍与低T3水平相关，并且推测血流动力学紊乱引起的BNP释放可能大于T3对于肌细胞BNP基因表达的直接激活效应。因此，T3与BNP的这种正性与负性的关系恰恰说明了心血管疾病中重要的发病机制，即分子与结构的紊乱，进而导致了甲状腺激素的相对缺乏。因此，低T3水平既可以当做是全身性疾病的危险分层因素，也可以作为心血管疾病的心脏特异性指标。

甲状腺激素的代谢与疾病的发生发展及预后存在潜在联系[22]，这同样适用于心血管疾病。本研究发现T3组的远期生存率与正常组比较明显降低。这种不良的预后效应可能由低T3水平直接作用于心血管系统和(或)与其他心脏及炎症指标相互作用导致[23]。有研究显示，许多低T3的早期心衰患者往往呈现出较低的合成代谢的活性及更多严重的细胞膜损伤[24]，并且低T3患者的FT3、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及白细胞介素6(IL-6)水平亦明显升高，进而导致进展性的心源性恶病质。此外，本研究发现低T3水平与BNP的联合诊断比单独BNP能提供更多的预后信息。在本研究中，高BNP/低T3组的全因死亡率和心源性死亡率均明显高于其他各组(P<0.05)，而低BNP/正常T3组的全因死亡率和心源性死亡率最低；在相对低BNP的患者中，低FT3的患者死亡风险较高，而在正常T3的患者中，高BNP也分层出死亡风险较高的患者。因此，以上结果或许说明了FT3与BNP在心血管疾病病程中的一种连续性变化。

综上所述，本研究显示FT3和BNP的联合测定在心血管疾病严重程度及患者预后方面具有重要价值。未来需要更多的研究进一步证实以期更好的应用于临床实践。