阿替普酶静脉溶栓对脑梗死后认知功能障碍的保护作用研究

何 柳 王 蕾 张 仲 姜 帅 方 升 徐广会

（成都市第三人民医院，四川 成都 610031）

脑梗死目前的发病率为每年219例/10万，以每年8.7%的速度增加，具有高发病率、高致残率、高复发率以及高致死率，在肢体残疾原因中脑卒中超过20%。尽快开通闭塞的血管恢复血流再灌注是最符合逻辑的急性脑梗死的治疗方法。NINDS等大型临床研究证实时间窗内溶栓的良好效益，溶栓治疗已经成为A类证据，被全世界急性脑梗死治疗指南所推荐。阿替普酶是静脉溶栓的常用药物之一，可直接激活纤溶酶原向纤溶酶转化。脑卒中患者及时溶栓能够挽救半暗带脑细胞，改善预后[1]。近年来，脑梗死后认知功能障碍受到越来越多的关注。脑梗死可导致不同程度的认知功能受损，如偏瘫、记忆力和计算能力下降，语言和视觉空间障碍等，严重者可能会发生痴呆，给社会和家庭带来沉重的经济和精神负担。本研究分析脑梗死患者实施阿替普酶溶栓治疗后对患者认知功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：连续收集2014年7月至2017年8月在我院神经内科收治的超早期脑梗死并且经评估接受了rt-PA静脉溶栓治疗的患者作为研究对象。研究期间共332例急性缺血性卒中患者接受静脉溶栓治疗，剔除5例失访患者，最后327例纳入分析。年龄中位数为73岁（IQR 63～80岁），男性187例（57.19%）。纳入标准：有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状；年龄≥18岁；发病4.5 h以内；脑CT排除颅内出血，且无早期大面积脑梗死影像学改变。所有患者均签署溶栓知情同意书。排除标准：参见《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》溶栓禁忌证。

1.2 治疗方法：所有研究对象均给予rt-PA（德国勃林格殷格翰药业公司生产）标准化静脉溶栓治疗，即rt-PA总量0.9 mg/kg（ 最大剂量为90 mg），其中10%在最初1 min内静脉推注，剩余剂量在随后的60 min内持续微泵静脉泵入。

1.3 评价方法：分别于入院第3天与出院后3个月采用MMSE评定量表（简易智力状态检查量表）与MoCA评定量表（蒙特利尔认知评估量表）对患者认知功能进行评价。MMSE量表：包括以下7个方面：时间定向力，地点定向力，即刻记忆，注意力及计算力，延迟记忆，语言，视空间。共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道评0分，量表总分范围为0～30分。测验成绩与文化水平密切相关，正常界值划分标准为：文盲＞17分，小学＞20分，初中及以上＞24分，大学及以上＞27分。MoCA量表：包括语言能力、注意力、执行力、记忆力、抽象思维、视空间、计算、定向力，满分30分；正常为≥26分，受教育年限≤12年在得分上加1分。认知障碍率为相应学历（或受教育年限）未达到正常评分值的人数所占的比例。

1.4 统计学方法：采用SPSS15.0统计学软件对数据进行分析，计数资料采用百分比表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者入院第3天与出院后3个月MMSE评定为认知障碍率比较：见表1。在不同文化程度患者中，出院后3个月，患者MMSE评定为认知障碍率均得到显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 患者入院3 d与出院后3个月MMSE评定认知障碍率比较

2.2 患者入院3 d与出院后3个月MoCA评定为认知障碍率比较：见表2。在不同文化程度患者中，出院后3个月，患者MoCA评定为认知障碍率均得到显著改善，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨 论

脑梗死在中老年患者中多见，多在安静状态下或睡眠中起病，根据脑血栓形成的部位不同，出现的神经症状也不同。患者一般有清楚的意识，在发生基底动脉血栓或大面积脑梗死情况时，病情严重化，会出现意识方面的障碍，甚至有脑疝形成，从而导致死亡。动脉粥样硬化性血栓性脑梗死是脑梗死中最常见的一种类型。在脑动脉粥样硬化等原因引起的血管壁病变的基础上，管腔狭窄、闭塞或有血栓形成，造成局部脑组织因血液供应中断而发生缺血或缺氧性坏死，引起相应的神经系统症状和体征。动脉粥样硬化是最常见的病因之一，其他病因包括：高血压、糖尿病、血脂异常等。在完全缺血、缺氧后十几秒的情况下，神经细胞会出现电位变化，大脑皮质的生物电活动会在20～30 s后消失，小脑及延髓的生物电活动在30～90 s后也会消失，脑动脉血流中断持续5 min的情况下，神经细胞会发生不可逆性的损害，导致脑梗死的出现。造成缺血性损伤的另一种机制是细胞凋亡。

表2 患者入院第3天与出院后3个月MoCA评定为认知障碍率比较

急性脑梗死病灶是由中心坏死区及其周围的缺血半暗带组成，梗死后在中心坏死区的周围形成缺血半暗带，缺血半暗带内有侧支循环存在，可获得部分血液供给，尚有大量可存活的神经元，如果迅速恢复血流，损伤可逆，脑代谢障碍可恢复，神经细胞仍可存活并恢复功能。这是早期溶栓的理论基础。保护缺血半暗带区的神经元是急性脑梗死治疗成功的关键。由于缺血半暗带内的脑组织损伤具有可逆性，因此治疗和恢复神经系统功能上的半暗带有很重要的作用，但是这些措施必须在一个限定的时间内完成，这个时间段，我们称之为治疗时间窗。一般认为再灌注时间窗在发病后3～4 h内，不得超过6 h，在进展性脑卒中中可以相应延长时间。神经保护时间窗包括部分或全部再灌注时间窗，包括所有神经保护疗法所对应的时间窗，时间可以延长至发病数小时后或者发病数天后。

认知障碍是指在理解和获得一系列涉及学习、记忆、语言、思维和运动的心理和社会行为的过程中，出现记忆障碍、视空间障碍、执行功能障碍、计算力障碍、失语、失用和失认等的病理现象，严重影响患者日常生活能力。

阿替普酶（重组人组织型纤维蛋白溶酶原激活剂，rt-PA）是美国ASA在2003年缺血性中风治疗指南中明确指出的是迄今为止唯一已经被证明有效的实现缺血脑组织再灌注的药物，其通过赖氨酸残基与纤维蛋白结合，并激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原，使之变为纤溶酶，其选择性激活血栓部位的纤溶酶原，而不激活循环系统中的纤溶酶原[2]。庞利红等[3]采用rt-PA静脉溶栓治疗4.5 h内的急性脑梗死患者，溶栓后NIHSS评分显著提高。本次研究中，患者经溶栓治疗后，治疗后3个月，患者认知功能得到显著改善。分析可能与rt-PA静脉溶栓之后患者脑梗死区或周围缺血半影区血液循环改善有关，经改善后可有效减少神经元的死亡。同时，由于rt-PA静脉溶栓改善了大脑的血液循环，自由基对神经脱髓鞘作用减弱，这样会减少对神经纤维跳跃传导的影响，因此改善了患者的记忆等功能。综上所述，rt-PA静脉溶栓对脑梗死后认知功能障碍的保护作用确切，值得推广应用。