心脏再同步化治疗对终末期心衰患者的临床效果评价及无反应性分析

周佩玲，刘西平，王冬梅，王正龙，朱振豪，朱利芬

(遵义医科大学附属医院 心内科， 贵州 遵义 563099)

心脏再同步化治疗(CRT)肯定了对于慢性心力衰竭患者改善生活质量及心功能，降低再住院率及病死率所取得的临床效果[1-2]，2015年美国心衰学会发表共识中将晚期(D阶段)心衰定义为：尽管接受了最佳药物、手术和器械治疗，仍然出现进展的心衰体征和症状。我国心衰指南中将D阶段心衰称为终末期心力衰竭。近年来，随着操作者水平及经验提升，指南不断地更新与完善，接受CRT治疗意愿的患者增多，然而相关数据显示CRT的应答率仅在2/3左右，剩余1/3的患者无反应，本文旨在讨论CRT对终末期心力衰竭的临床效果、应答率及无反应的相关因素。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集本院2009年1月至2018年8月慢性心衰患者，在严格药物治疗≥3个月基础上，纽约心脏学会心功能分级(New York heart-association,NYHA)III-IV级，经过最佳药物治疗后仍出现进展或(和)持续心衰症状或体征定义为终末期心力衰竭，6 min步行试验均<450m(符合临床中重度心衰标准)；左心室射血分数(Left ventricular ejection fraction，LVEF)≤35%，左心室舒张末内径(Left ventricular end diastolic diameter，LEVDD)>55 mm，(超声心动图证实心室存在机械性不同步收缩)。

1.2 分组 将入选的患者分为两组，接受CRT的患者24例，以术后1年内LVEF提高15%以上，NYHA提升I级以上，未经心衰再次住院或全因死亡为有反应，CRT取得应答[3],应答组16例，无应答组8例。非CRT组28例，出院后继续长期使用口服药物治疗，1年内未因心衰再次住院及未提示心功能恶化为临床效果肯定。所有52例患者均接受规律药物治疗大于3个月。

1.3 CRT置入方法 CRT组24例患者包括CRT(双心室起搏)13例，CRT-D(带心律转复除颤电极装置的双心室起搏)11例，经局部麻醉后，穿刺左下锁骨下静脉3次，送导引钢丝至下腔静脉，穿刺及分离胸大肌浅筋膜，根据起搏器囊袋大小、高频电刀止血，置入CS电极，确立冠状窦静脉形态后予以造影，沿导丝送左室电极至左室后静脉，CRT-D患者再送除颤电极至右室心尖部，心房电极至右心耳，监测参数满意后，记录感知心室心腔，程控优化起搏器参数，起搏心率在70～80次/min；部分患者送入左室侧后或后侧静脉未果则改为心中静脉或大静脉置入。

2 结果

2.1 一般资料比较 CRT组24例，其中男性19例(79.17%)，女性5例(20.83%),平均年龄(64.92±9.90)岁，非CRT组28例，男性19例(67.86%)，女性9例(32.14%),平均年龄(59.64±12.14)岁；其中CRT组内患者基础病因为原发性扩张性心肌病17例、缺血性心肌病7例(经冠状动脉造影证实有前降支或回旋支完全闭塞且有桥侧支循环形成)；合并糖尿病1例，肾功能不全7例(肌酐>133 μmol/L)，窦性心律16例，左束支阻滞(Left bundle branch block，LBBB)22例，右束支阻滞(Right bundle branch block，RBBB)2例，合并房颤心律3例，合并房早、室早5例，NYHA分级：III级13例，IV级11例；QRS时限：>0.13s 22例，≤0.13s 2例，肺动脉高压：8例轻度，8例中度， 8例重度。左室电极植入后静脉11例，侧静脉9例，心中静脉3例，心大静脉1例；右心室电极植入心尖部6例， 间隔部18例；非CRT组患者28例：其中基础病因扩张型心肌病23例，缺血性心肌病5例；合并房颤的患者6例，合并糖尿病1例、肾功能不全8例；心电图表现为LBBB27例，RBBB1例；入院NYHA III级12例，IV级16例，QRSD>0.13s 27例，≤0.13s 1例，两组一般资料比较差异无统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组患者疗效对比 随着随访时间的延长，两组患者的NYHA、BNP值、EF值、在不同时间点经重复测量方差分析显示LVESD(LVD)及左室收缩末期内径(Left ventricular end systolic diameter，LEVSD)(以下简称LVS)有统计学意义(P<0.05)，QRSD具有显著统计学意义(P<0.01，见表1)。

表1两组患者疗效对比重复测量方差分析

指标变异来源FPNYHA时间20.6120.000∗∗时间×组别0.040.961组别1.1250.294BNP时间9.0950.001∗∗时间×组别0.1250.846组别5.9080.019∗∗EF值时间6.5660.005∗时间×组别3.9590.033∗组别4.2830.044∗LVD时间31.1960.000∗时间×组别21.6710.000∗组别4.4260.040∗LVS时间19.8770.000∗时间×组别15.3070.000∗组别5.8230.020QRSD时间25.5030.000∗∗时间×组别29.1890.000∗∗组别56.5910.000∗∗

*：P<0.05,**：P<0.01；×表示乘以。

2.3 CRT组应答组及无应答组对比 多因素logistic回归分析结果发现肺动脉压力、肌酐、QRSD与CRT组应答情况有关(见表2)。逐步logistic回归分析，最终得到的Logistic模型有统计学意义，(χ2=16.244,P<0.001)，该模型敏感度为62.5%，特异度为85.7%。筛选出变量中的QRS波长、肌酐、QRS波形有统计学意义(P<0.05)； QRS波长是CRT组应答情况的主要影响因素(见表3)。

表2CRT应答组和无应答组一般情况比较

项目应答组(n=16)无应答组(n=8)χ2P扩张性心肌病(例,%)12(75.00)5(62.50)0.4040.525缺血性心肌病(例,%)4(25.00)3(37.50)0.4040.525肺动脉高压(mmHg)42.25±12.7374.13±9.54-6.2360.000∗∗年龄(岁)64.00±10.9956.75±7.57-0.6330.533性别为男(例)11(68.75)8(100.00)3.1580.076心功能(级)3.44±0.513.50±0.53-0.2780.784QRSD(s)0.17±0.010.15±0.022.5490.018∗LVD(mm)68.75±7.5776.38±12.37-1.880.073LVS(mm)66.06±8.7870.88±9.98-1.2110.239BNP(pg/ml)89.50(76.00,98.25)172.00(120.75,256.50)-1.3170.188肌酐(μmol/l)96.06±33.65186.38±88.63-3.6460.001∗∗EF(%)27.88±5.5625.25±5.151.1160.276

*：P<0.05,**：P<0.01。

表3CRT组应答情况的Logistic回归分析结果

变量回归系数标准误wald χ2POR95%可信区间下限上限QRS波长0.7490.4454.5920.032∗2.1150.885.056肌酐-0.0230.0154.3310.037∗0.9740.950.998QRS波形0.4981.6184.1430.042∗1.6460.0739.223

*：P<0.05。

3 讨论

3.1 终末期心衰治疗效果评价 结果提示CRT组在QRS形态、更低的左室射血分数以及LVD/LVS的改善，其再住院率的下降、BNP与EF值均与症状改善在12个月内随着时间的下降变化均有统计学意义，CRT综合治疗效果均优于单纯药物治疗组，8例无应答的患者2例为典型RBBB，1例死亡，1例在1年内因心衰再住院5次，预后极其不佳；2016年欧洲心脏病学会(European society of cardiology,ESC)指南推荐CRT治疗证据支持了在RBBB时，CRT疗效不及LBBB[4]，且明确了QRS宽度小于0.13s为禁忌症；本文中应答者比例均为C-LBBB，且通过基线资料发现术前的QRS长度越宽，术后的QRS缩小得更明显。

3.2 CRT应答率相关因素 男性患者38例(73.07%)，无应答组8例均为男性，有研究发现女性患者的应答率优于男性[5]，不过也有学者争论这本身跟男性患者基数较大有关；就本研究而言性别及年龄与应答相关无统计学意义。

基础病因在缺血性心肌病基础上，因该处血运重建欠佳或心肌瘢痕及纤维化形成导致改善同步收缩的效率不高，该因素在关于CRT-D的使用中起着重要的作用。国外CRT网络数据库倾向分析[6]纳入了5 307例，随访3.5年，缺血性病因患者接受CRT-D的存活率比CRT组更高(危险系数0.76，95%CI:0.62～0.92)，而扩张性心肌病患者由于病因不明，机制复杂化[7]，没有观察到该差异；CRT组应答率为8/13(61.53%)，而CRT-D组应答率为8/11(72.72%)，后者应答率略高于前者，无应答组缺血性与扩张性患者占比无统计学意义，但由于样本量局限、合并症多元化、患者个体差异等因素的不同，尚不可定论CRT-D组获益一定优于CRT组，还需大量样本的纳入及多因素的综合分析。与此同时，Yagishita等[8]指出从左心室刺激到QRS的时间可能是一个新的反应预测因子， Q波到左室最迟激动点的时间为Q-LV间隔，定义以左心室起搏触发刺激开始到QRS出现产生的时间为S-QRS，CRT左室置入在Q-LV≥95ms的位置，2/3取得应答，与无应答者相比，S-QRS明显更短(P<0.01)，与较长的S-QRS相比，术后LV和双室起搏的QRS的宽度更窄。笔者认为，该闪光点是今后提升CRT应答率的重要参考因素。

3.3 影响CRT无应答有关因素

3.3.1 肾功能水平 单因素及多因素分析均显示肌酐值在CRT治疗组具有统计学意义，终末期心衰患者往往已有心肾综合征的出现，肾功能恶化加重体内液体潴留从而加重心衰，Singal等[9]指出CRT对心衰的改善同时也能对肾功能的改善产生积极的影响，尤其是以代谢性疾病基础的糖尿病肾病患者，CRT组1例糖尿病表现无应答，由于代谢性疾病累计靶器官受损多预后不良，且临床上慢性肾脏病与心力衰竭往往共存，肾功能不全引起心衰的加剧；说明了肾功能不全的程度越高，接受CRT治疗后对改善肾功能的治疗效果越明显。CRT无应答也可能与基础肾功能水平密切相关。

3.3.2 房颤 CRT组3例房颤患者1例因再发心衰死亡，2例应答，房颤作为独立的无应答因素争议仍大，Kreuz等[10]指出房颤是影响CRT应答可能因素之一，合并房颤的患者经CRT后表现为无应答；王冬梅等[11]回顾性分析了33例接受CRT治疗的房颤患者，随访4年，其无应答率等同于窦性心律；同时强调了房颤控制中β受体阻滞剂使用及术后均达到满意的双心室起搏比例，若不能，则可考虑房室结消融，除此之外，也与心衰的病程长短、肺动脉压力程度有关，说明房颤成为独立的影响因子还值得商榷。

3.3.3 电极放置位置 24例手术组在放置电极位置上多因素分析并无统计学意义，有争议指出CRT获益取决于左室电极是否放置于最延迟激动的部位，以期达到最优化的治疗效果，目的在于尽可能的有高同步收缩起搏率，Bahar等[12]报道个体化的左心室起搏点的选择策略尤为关键，可对CRT应答产生积极影响，LV最晚激动部位起搏，可最大限度的优化CRT的综合临床获益[13]。

3.3.4 肺动脉高压 CRT组经单因素分析结果显示肺动脉压力在应答与无应答之间比较有统计学差异(P<0.01)，应答组的肺动脉压力明显低于无应答组；终末期心衰患者因长期左心衰累及右室产生体循环淤血，导致有效血容量不足。迄今为止的研究主要集中在肺动脉高压的动物模型以及先天性心脏病和慢性血栓栓塞性肺动脉高压的患者身上。这些为右心衰表现的心脏再同步治疗的有效性提供了支持。目前的综述对此仍有争议，但合并肺动脉高压的患者对于CRT的应答尚不乐观[14]。