神经外科围手术期预防癫痫发作的丙戊酸钠血药浓度监测

李占武 冀建伟 李志业

郑州大学第二附属医院药学部，河南 郑州 450014

继发性癫痫是颅脑疾病较常见的并发症，颅脑外科手术后3%～40%的患者出现癫痫发作[1-2]。丙戊酸(valporate，VPA)是一种广谱抗癫痫药物，用于治疗各种类型的癫痫，同时也广泛用于神经外科围手术期预防癫痫发作。但由于VPA的治疗指数低，个体差异大，安全有效血药浓度范围较窄，同时又受基因多态性和合并用药的影响，其给药剂量与血药浓度的相关性较差[1-5]。研究表明，丙戊酸的治疗疗效和不良反应与血药浓度密切相关[6-8]，因此，监测VPA的血药浓度，个体化用药是提高药物治疗水平及用药安全性的必要方法，以更好地改善患者的生活质量。本次研究搜集2016—2017年在郑州大学第二附属医院使用VPA预防癫痫发作的58例患者的血药浓度监测结果并进行分析，探讨丙戊酸血药浓度与癫痫发作的关系及影响因素，为临床合理使用VPA提供依据。

1 资料与方法

1．1一般资料纳入郑州大学第二附属院神经外科2016—2017年进行丙戊酸血药浓度监测的51例患者。纳入标准：(1)行开颅手术；(2)年龄>14岁；(3)既往无癫痫发作史，未服用过抗癫痫药物。

1．2血药浓度的采集与测定患者使用VPA达稳态血药浓度后，采集谷浓度，应用AXSYM化学发光酶免疫自动分析仪+VPA 试剂盒(美国雅培公司)。VPA有效血药浓度判定范围50～100 μg·mL-1。

1．3研究方法收集患者姓名、性别、年龄、体质量、病历号、临床诊断、手术名称、手术时长，VPA 用法用量、服药起止时间、合并用药、采血时间、VAP血药浓度、检验结果、癫痫发作次数等。设计病例调查表，对用药过程、给药时机、合并用药以及个体差异等进行分析。

2 结果

2．1基本情况共纳入51例患者，男23例，女18例；年龄16～69 岁，平均46岁；平均手术时长4.6 h；脑出血15例，脑膜瘤14例，颅脑外伤11例，其他11例。

2．2丙戊酸钠血药浓度监测结果及癫痫发作情况51例患者中第1次VPA血药浓度监测结果50～100 μg·mL-136例，占70.6%，血药浓度(71.9±13.0)μg·mL-1，术后均未出现癫痫症状；2例用药期间出现恶心、呕吐，按照不良反应因果关系判定标准，可能与丙戊酸钠无关。VPA血药浓度<50 μg·mL-16例次，占11.8%，血药浓度(34.3±6.18)μg·mL-1；其中1例术后出现癫痫症状，未出现明显不良反应。VPA血药浓度低于>100 μg·mL-19例次，占 17.6%，血药浓度(120.9±13.9)μg·mL-1，其中2例术后出现癫痫症状，1例出现血小板减少，按照药品不良反应因果关系评价方法，评判该患者出现血小板减少可能是由于使用丙戊酸钠引起，2例出现恶心、呕吐，按照不良反应因果关系判定标准，无法判断是否与丙戊酸有关。见表1。

2．33例术后出现癫痫症状患者情况51例患者中3例术后出现癫痫症状，1例因突发癫痫样抽搐入院，完善相关检查后手术治疗，术后癫痫症状未消失，手术时长5.5 h；2例为术后出现继发性癫痫症状，给予相关处理后癫痫症状均消失。见表2。

2．4VPA浓度未在正常治疗浓度范围内的监测结果

2．4．1 小于正常治疗浓度范围的影响因素： 51例患者中6例初次VPA药物浓度<50 μg· mL-1，其中联合使用抗癫痫药(奥卡西平、苯巴比妥)2例，2例联合使用碳青霉烯抗菌药物，1例正常剂量给药[剂量20～30 mg/(kg·d)]。

2．4．2 大于正常治疗浓度范围的影响因素：51例患者中9例初次给予VPA药物浓度>100 μg· mL-1，其中5例抽血在注射用丙戊酸钠调整为口服抗癫痫药时换药的时间重叠期，2例超说明书给药剂量用药[>40 mg/(kg·d)]，2例为正常剂量给药[平均剂量20～30 mg/(kg·d)]。

表1 丙戊酸钠血药浓度监测结果

表2 3例术后出现癫痫症状患者情况

3 讨论

神经外科手术操作中，手术对脑组织造成附加损伤导致术后局部脑组织水肿、炎症反应及过氧化损伤等一系列继发性病理生理改变，是患者术后出现癫痫发作的主因，而术后继发的水电解质紊乱、颅内感染等也是颅脑手术后癫痫的重要诱因[9-15]。研究表明，丙戊酸钠(VPA)作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，能够有效对抗中枢神经损伤后的细胞凋亡、炎症反应发挥神经营养作用，保护血脑屏障的完整性[16-21]。

VPA是一种短支链脂肪酸，目前临床使用的药物包括其钠盐——丙戊酸钠、镁盐——丙戊酸镁[22-28]。研究表明，神经外科围手术期预防应用VPA能够有效抑制术后癫痫的发生，同时还有助于恢复神经功能，在治疗急性中枢神经系统损伤中有重要作用，越来越受到神经外科医生的推崇，成为神经外科围手术期预防癫痫的首选治疗药物[29-33]。但由于VPA的治疗指数低，个体差异大，安全有效血药浓度范围较窄，同时又受基因多态性和合并用药的影响，导致其给药剂量与血药浓度的相关性较差，通过VPA血药浓度监测，个体化给药，是促进VPA合理应用，并减少其毒性和不良反应的必要手段[34-40]。本次调查的51例神外科围手术期预防应用VPA预防癫痫发作的患者中，血药浓度在正常治疗范围内36例(70.6%)均未出现明显不良反应，术后未出现癫痫发作。低于正常治疗范围6例(11.8%)，1例术后出现癫痫发作，高于正常治疗浓度范围9例(17.6%)，2例术后出现癫痫发作。可见对VPA的血药浓度进行监测，并进行个体化给药是十分有必要的。

影响VPA的血药浓度的因素是多方面的[41-48]，包括：(1)VPA的给药剂量；(2)正确的采血时间；(3)基因多态性；(4)药物相互作用等。本次研究中2例因给药剂量偏大，导致血药浓度偏高；5例因采血时机不规范导致血药浓度偏高，同时正常给药剂量时，患者的血药浓度差异较大，可能由于基因多态性的影响。研究证明，细胞色素P450酶系中的CYP2C9和CYP2A6是丙戊酸生物转化的代谢酶[4-5，49-52]。这2个酶的基因具有多态性而导致酶的活性改变，从而影响不同个体的血药浓度，但本研究未涉及VPA代谢酶的多态性与血药浓度的关系，这将是下一步研究的重点，以期为临床合理应用VPA提供更好的依据。此外，具有酶诱导作用的苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠可导致VPA代谢加快，从而导致VPA血药浓度下降。本研究中2例高于正常血药浓度的患者术后出现癫痫发作，在丙戊酸钠未减量的情况下，联合应用了苯巴比妥、卡马西平，患者的癫痫症状消失，同时VPA血药浓度也降低到正常浓度范围，提示在癫痫的预防和治疗过程中要密切注意药物相互作用，同时对VPA血药浓度进行监测，合理应用VPA[53-56]。近年来，碳青霉烯类抗菌药物对VAP血药浓度的影响日益受到重视，在碳青霉烯抗菌药物的说明书中，明确指出其可以降低VPA血药浓度，导致癫痫发作，二者联合用药存在禁忌[57-62]。本研究中2例联合使用碳青霉烯类的患者血药浓度均出现下降，其中1例术后出现癫痫症状。由于VPA血药浓度受多种因素影响，通过血药浓度的监测可以更好地控制药物浓度，以提高疗效。

丙戊酸钠常见肝功能异常、神经系统和消化系统不良反应，以及皮肤及皮下组织、血液系统及代谢方面的不良反应[7，63-69]。本次研究中，51例患者中3例出现不良反应，1例出现血小板减少，按照药品不良反应因果关系评价方法，评判该患者出现血小板减少可能是由于使用丙戊酸钠所引起，2例出现恶心、呕吐，由于治疗需要及患者耐受情况，均未停药，同时混杂因素较多，按照不良反应因果关系无法判断是否与丙戊酸无关。因此，颅脑手术围手术期应用VPA可以预防术后癫痫发作，但需要监测其血药浓度，个体化给药，确保其临床合理应用。