复方口服避孕药的不同服药方法对子宫内膜异位症痛经的疗效分析

王燕,周萍

子宫内膜异位症作为一种临床常见妇科疾病，其典型表现为痛经及不孕，大部分病人表现出性交痛、非经期腹痛等症状，除了增加女性痛苦，影响其生活质量外，还易引发家庭矛盾，给家庭及社会造成沉重负担。内异症治疗的目的是“缩减去除病灶，减轻控制疼痛，治疗促进生育，预防减少复发”。手术治疗主要是切除病灶，恢复解剖。有生育要求的需行保守性手术，但术中散在微小病灶及深层病灶不易清除，术后复发率40%。部分病人可能于术后短短几个月内复发，不仅加大女性痛苦，而且会增加深入诊治难度。目前认为腹腔镜确诊、手术+药物为内异症的标准治疗方法[1-3]。促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a)、雌激素受体拮抗剂、孕激素等为目前常用药[4-5]，单独应用均有较好疗效，但不同药物的不良反应及复发情况存在一定差异。近年来随着复方口服避孕药(OCs)临床应用人群的不断增加，发现其不仅具有高效的避孕功能，亦可治疗原发性痛经、经前期综合征、功能失调性子宫出血、预防卵巢癌、子宫内膜癌等，尤其是在内异症相关症状的治疗方面具有广阔的前景。目前多数研究将其与GnRH-a联合使用，对于单独使用OCs治疗子宫内膜异位症疼痛研究较少。本研究通过前瞻性对照分析，观察保守性手术后OCs的不同服药方法对治疗子宫内膜异位症疼痛的疗效，以期为同行提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2012年12月至2016年3月在淮南市第一人民医院妇产科行保守性手术治疗的子宫内膜异位症病人，纳入标准：①术后病理学确诊为子宫内膜异位症；②继发性痛经并进行性加重者；③与月经周期相关的进行性加重的直肠刺激症状；④半年内未经任何激素治疗。排除标准：①有相关药物过敏及禁忌证者；③有其他合并症者；④术后短期内妊娠者；⑤医嘱依从性差者。剔除标准：①未能全程规范完成用药疗程者；②失访者；③随访资料不能完成统计分析者。最终纳入87例子宫内膜异位症病人，采用随机数字表法分为三组。A组(GnRH-a组)29例，年龄范围21～49岁，年龄(34.66±8.02)岁，体质量范围45～61 kg，体质量(50.72±5.09)kg；B组(OCs连续服药组)30例，年龄范围25～46岁，年龄(35.40±6.34)岁，体质量范围43～62 kg，体质量(51.40±6.34)kg；C组(OCs周期服药组)28例，年龄范围22～51岁，年龄(35.36±7.49)岁，体质量范围41～65 kg，体质量(49.64±6.21)kg。A、B、C三组年龄(F=0.094，P=0.910)，体质量(F=0.651，P=0.524)比较差异无统计学意义，具有可比性。参照美国生育学会(AFS)提出的“修正子宫内膜异位症分期法”进行评分分期，A、B、C三组中各期病例数分别为I期4、3、4例，Ⅱ期12、13、11例，Ⅲ期10、10、9例，Ⅳ期3、4、4例；三组各期例数整体比较，差异无统计学意义(χ2=0.53，P=0.913)，具有可比性。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求,征得病人或其近亲属同意并签署知情同意书。

1.2 方法A组：亮丙瑞林(上海丽珠制药有限公司生产，生产批号121016，每瓶3.75 mg)，每次3.75 mg，皮下注射，自术后第一个月经周期第1天开始，1次/4周，共6次。B组：炔雌醇环丙孕酮片(达英-35，Bayer Weimar GmbH und Co.KG生产，生产批号160 B，醋酸环丙孕酮2 mg &炔雌醇0.035 mg/片)，每天1片，口服，术后第一个月经周期第1天开始，84 d为一周期，停药7 d后继续用药一个周期，共两个周期。C组：炔雌醇环丙孕酮片(达英-35，Bayer Weimar GmbH und Co.KG生产，生产批号160 B，醋酸环丙孕酮2 mg &炔雌醇0.035 mg/片)，每天1片，口服，术后第一个月经周期第1天开始，21 d为一周期，停药7 d后开始下一周期治疗，共6个周期。

1.3 观察指标

1.3.1疼痛评分 采用疼痛视觉模拟评分(VAS)，评价用药前及停药后第一次月经来潮时痛经以及性交痛、盆腔痛。计为0～10分，1～3分为轻度疼痛，4～7分为中度疼痛，>7～10分为重度疼痛。疼痛程度与评分呈正相关。

1.3.2性激素测定 放射免疫法测定用药前、停药后3 d各组卵泡雌激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)水平。

1.3.3血糖类抗原125(CA125)测定 通过化学发光免疫分析法测定用药前后各组病人的血清CA125水平。

1.3.4骨代谢测定 通过骨密度测量仪、酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组病人用药前及停药3 d后的骨密度(g/cm2)，血清骨钙素(BGP)水平。

1.3.5不良反应 记录各组治疗期间发生的各种不良反应。

1.3.6复发率 统计各组治疗结束12个月内的复发率。再次出现临床症状，超声检查显示盆腔内再次有囊肿定义为复发。

1.4 疗效判定标准疗程结束后疗效评价依据为痛经、性交痛、盆腔痛VAS评分，显效：下降>65%；好转：下降33%～65%；无效：下降<33%。总有效率=显效率+好转率。

2 结果

2.1 疗效评价A组总有效率高于C组(χ2=6.762，P=0.009)；A、B两组(χ2=1.000.P=0.317)，B、C两组(χ2=3.250，P=0.071)总有效率比较均差异无统计学意义,见表1。

表1 三组子宫内膜异位症病人临床疗效比较

2.2 疼痛评分变化A、B两组治疗后较治疗前三种疼痛评分均下降(P<0.05)，C组治疗后较治疗前痛经评分下降(P<0.05)，但性交痛、盆腔痛评分差异无统计学意义(P>0.05)；A、B组治疗后三种疼痛评分均低于C组(P<0.05)；A组治疗后性交痛、盆腔痛评分均明显低于B组(P<0.05)，见表2。

表2 三组子宫内膜异位症病人治疗前后疼痛评分/(分，

2.3 性激素变化三组治疗后较治疗前FSH、LH、E2水平均下降(P<0.05)；A、B组治疗后FSH、LH、E2水平均低于C组(P<0.05)，见表3。

表3 三组子宫内膜异位症病人治疗前后性激素指标

2.4 血清CA125水平变化三组治疗后较治疗前血清CA125水平均下降(P<0.05)，而组间比较均差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 三组子宫内膜异位症病人治疗前后血清CA125水平、骨代谢指标的比较

2.5 骨代谢变化A组治疗后较治疗前骨密度明显减少，BGP水平上升，差异有统计学意义(P<0.05)，B、C两组治疗后骨密度、BGP比较差异无统计学意义(P>0.05)；B、C两组治疗后骨密度大于A组，BGP水平低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

2.6 不良反应情况三组药物不良反应发生率比较均差异无统计学意义(P>0.017)，见表5。

表5 三组子宫内膜异位症病人药物不良反应发生率比较/例

注：三组不良反应发生率整体比较χ2=2.79，P=0.095

2.7 随访情况停药后所有病人均获随访，三组随访12个月复发率,A组复发2例(6.9%)，B组复发1例(3.3%)，C组复发3例(10.7%)。三组间整体比较χ2=1.23，P=0.268；组间两两比较，A、B组(χ2=0.388，P=0.268),A、C组(χ2=0.259，P=0.061),B、C组(χ2=1.229，P=0.533)均差异无统计学意义。

3 讨论

子宫内膜异位症保守性手术后，残余病灶仍可能再次生长，导致复发，需通过药物抑制残留病灶，降低复发率。目前，术后(尤其是腹腔镜手术)继续给予药物治疗是主流观点。GnRH-a为子宫内膜异位症一线治疗药物，其主要作用机制是通过对垂体功能调整，促使机体雌激素降低至绝经后水平，同时抑制排卵，达到有效闭经。研究发现GnRH-a能降低内异症病人的性激素水平，有效缓解内异症相关的疼痛症状，且腹腔镜术后给予GnRH-a治疗，疗效显著，优于单独手术治疗[6-7]，本研究结果与文献报道相符。有再生育愿望的病人，手术联合应用GnRH-a，可以减轻手术对卵巢储备功能的影响，提高再次妊娠率[8]。GnRH-a由于其代谢过程中生物稳定性差，不能口服给药，需经皮下注射[9]，且价格昂贵。GnRH-a长期应用可导致骨质疏松，阴道干涩，潮热等更年期症状。本研究发现亮丙瑞林治疗后病人骨密度降低，BGP升高，与文献报道相符[10]。

复方口服避孕药原为治疗子宫内膜异位症的二线药物，但随着近年来研究的不断进展，其在子宫内膜异位症治疗中的应用逐渐被重视。复方口服避孕药为雌、孕激素复方制剂，其治疗子宫内膜异位症的主要作用机制为通过负反馈效应抑制卵巢排卵，萎缩异位内膜，减少月经量；通过抑制前列腺素合成有效缓解痛经。文献报道复方口服避孕药可以治疗子宫内膜异位症相关的疼痛症状如痛经、性交痛[11-12]。本研究发现复方口服避孕药连续服药及周期性服药均能够降低疼痛评分、性激素水平、血清CA125水平。血清及腹腔液中的CA125来源于体腔上皮细胞，其测定结果与子宫内膜异位症的分期、痛经的严重程度相关[13]，对于术后复发的预测有较高的敏感性[14]。本研究显示复方口服避孕药治疗前后骨密度、BGP比较差异无统计学意义，且无阴道干涩不适、潮热等更年期症状，相较于GnRH-a有明显优势，复方口服避孕药停药后能很快恢复月经，卵巢功能恢复快，能较早实现妊娠，相较于GnRH-a的月经恢复及妊娠延迟有一定的优势。对于复方口服避孕药治疗的两种服药方式，Vercellini等[15]研究中提出连续服药方式相较于周期性服药，更能明显缓解痛经，降低复发率，本研究结果亦如此，且显示出连续服药治疗效果与GnRH-a相当。研究中复方口服避孕药出现的主要不良反应为胃肠道不适、皮肤瘙痒。连续服药相较于周期性服药更具有改善情绪、出血少、子宫内膜无不良改变以及血栓形成风险低的优势[16]。

综上所述，复方口服避孕药连续性给药优于周期性给药，疗效与GnRH-a相似，且无GnRH-a长期使用导致骨质疏松的不良作用。但连续性给药的安全性及长期疗效尚需多中心大样本的进一步研究。