德拉沙星药品说明书

卞星晨 编译，张菁 审校

(1 复旦大学附属华山医院 抗生素研究所，上海 200040；2 上海师范大学生命与环境科学学院，上海 200234)

1 成分

德拉沙星注射剂和德拉沙星片剂由葡甲胺德拉沙星组成，是一种氟喹诺酮类抗菌药物。葡甲胺德拉沙星化学名全称为1-脱氧-1(甲基氨基)-D-葡萄糖醇，1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(盐)，其化学结构如下所示。葡甲胺盐的分子量为635.97g/mol，而德拉沙星的游离酸的分子量为440.76g/mol。

2 适应证及用途

2.1 急性细菌性皮肤及皮肤结构感染

德拉沙星可用于以下敏感菌引起的成人急性细菌性皮肤及皮肤结构感染(ABSSSI)：革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株)、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌组(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌)，化脓性链球菌以及粪肠球菌，

革兰阴性菌包括大肠埃希菌，阴沟肠杆菌，肺炎克雷伯菌，铜绿假单胞菌。

2.2 用途

为了减少细菌耐药性的发展并保证德拉沙星和其他抗菌药物的有效性，只有被证实或极有可能是由敏感菌引起的感染，才可用该药治疗。

3 用法用量

3.1 剂量和给药方法

德拉沙星片剂应在使用下述药物前2h或后6h服用：含镁抗酸剂、铝、金属阳离子如铁离子、含锌或铁的复合维生素制剂、去羟肌苷咀嚼片/分散片或儿科冲剂。德拉沙星片剂的服用可不考虑进食的影响。

如果患者错过一个剂量时间点，则应在下一个剂量之前的8h内尽快服用。如果距下一个剂量时间点＜8h，则下一个点再服用。

对于德拉沙星注射剂，不可将含有多价阳离子(如钙和镁)的任何溶液与德拉沙星通过同一条静脉通路同时给药。

3.2 推荐剂量

治疗成人ABSSSI，推荐的德拉沙星剂量如下：静脉滴注300mg 德拉沙星注射剂，滴注时间60min，每隔12h一次，疗程为5～14d；静脉滴注300mg德拉沙星注射剂，滴注时间60min，每隔12h一次，然后根据医生指示调整为口服450mg德拉沙星片剂，每隔12h一次，疗程为5～14d；口服450mg德拉沙星片剂，每隔12h一次，疗程为5～14d。

图1 葡甲胺德拉沙星的化学结构

基于在肾损害患者中估计的肾小球滤过率(eGFR)，对肾功能损害患者进行剂量调整，见表1。严重肾损害患者需要调整剂量(eGFR 15～29mL/min/1.73m2)。严重肾衰竭患者静脉滴注德拉沙星时，需密切监测血肌酐水平和eGFR。如果血清肌酐水平升高，考虑改用德拉沙星片剂。如果eGFR降至＜15mL/min/1.73m2，需停用。

3.3 静脉滴注药物的制备与给药

德拉沙星必须进行重构，然后在无菌条件下进一步稀释。每300mg小瓶使用10.5mL 5%葡萄糖注射液(D5W)或0.9%氯化钠注射液，充分振摇，直至内容物完全溶解。重构的小瓶含有300mg/12mL(25mg/mL)德拉沙星，为澄清黄色至琥珀色的溶液。

以0.9%氯化钠或D5W将重构溶液稀释至总体积250mL，以达到1.2mg/mL的浓度。根据下表2从重构的小瓶中取出合适的体积，准备静脉滴注所需的剂量。

无菌条件下将所需体积的德拉沙星重构溶液从小瓶转移到静脉滴注袋中以达到250mL体积的滴注溶液。丢弃未使用的重构溶液。

对于非口服制剂，只要溶液和容器允许，应在给药前目检颗粒物和脱色现象。

重构的小瓶可以储存在2℃～8℃(36℉～46℉)或在室温20℃～25℃(68℉～77℉))达24h。不要冷冻。

重构和稀释后，静脉滴注给药，总输液时间为60min。除D5W或0.9%氯化钠注射液之外，重构德拉沙星与静脉注射药物，辅剂相容性尚未确定。除德拉沙星之外，如果常用的静脉注射通路用于其他药物输注，则在每次德拉沙星输液前后，应使用0.9%氯化钠注射液或D5W将该管路冲洗干净。

表1 肾损害患者德拉沙星剂量调整

表2 德拉沙星剂量准备

3.4 剂型和强度

德拉沙星注射剂：在单剂量小瓶中含有300mg德拉沙星(相当于433mg葡甲胺德拉沙星)的无菌冻干粉末，其必须在静脉滴注之前重构并稀释。冻干粉末是浅黄色至棕褐色的块状物，其可能表现出开裂和收缩以及质地和颜色的轻微变化。

德拉沙星片剂：米色至带有斑点色的米色胶囊形片剂，一侧嵌入RX3341，含有450mg德拉沙星(相当于649mg葡甲胺德拉沙星)。

4 禁忌

对德拉沙星或任何一种氟喹诺酮类药或德拉沙星的任何成分有超敏反应的患者禁用。

5 注意事项

5.1 致残和潜在的不可逆性

严重不良反应，包括肌腱炎和肌腱断裂，外周神经病变和对中枢神经系统的影响。

氟喹诺酮类药物与致残和潜在的不可逆性严重不良反应有关，这些不良反应来自于不同体系统，却可在同一患者身上发生。常见的不良反应包括肌腱炎、肌腱断裂、关节痛、肌痛、外周神经病变和对中枢神经系统的影响(幻觉、焦虑、抑郁、失眠、严重头痛和混乱)。这些反应可能在用氟喹诺酮类药物数小时至数周内发生。任何年龄或没有预先存在危险因素的患者曾发生过这些不良反应。

一旦出现任何严重不良反应的征兆或症状，立即停用德拉沙星。另外，在发生与氟喹诺酮类相关的这些严重不良反应的患者中，避免使用包括德拉沙星在内的氟喹诺酮类药物。

5.2 腱炎和肌腱断裂

所有年龄段患者，使用氟喹诺酮类药物可能发生腱炎和肌腱断裂风险增加。最常见的不良反应包括跟腱、肩部、手、二头肌、拇指等肌腱。在使用氟喹诺酮后数小时，数天或数月内可能发生腱炎或肌腱断裂，且可在双侧发生。

60岁以上者，或同时使用糖皮质激素，或接受肾脏，心脏和肺移植者发生氟喹诺酮相关性腱炎和肌腱断裂的风险会增加。可能增加肌腱断裂风险的其他因素还包括剧烈的体力活动，肾衰竭和既往有类风湿关节炎等肌腱损害者。无上述危险因素存在的患者使用氟喹诺酮类药物也发生了腱炎和肌腱断裂。

如果患者出现疼痛、水肿、炎症或肌腱断裂，立即停用德拉沙星。建议患者在肌腱疼痛，水肿或炎症刚出现时，停止服用德拉沙星，建议患者休息，并及时联系其医护人员改用非喹诺酮类抗菌药物。有腱障碍病史或曾发生过腱炎或腱断裂的患者需避免使用德拉沙星。

5.3 外周神经病变

氟喹诺酮类药物与外周神经病变的风险增加有关。在接受氟喹诺酮类药物(包括德拉沙星)的患者中，已报道出现感觉神经或感觉运动神经轴突的多神经元病，病变可累及细小轴突和/或大型轴突，导致感觉错乱、感觉迟钝、触物痛感和无力。可能在氟喹诺酮类药物刚开始使用后症状立即出现，在有些患者身上不可逆转。

如果患者出现神经元病的症状如疼痛、烧灼感、麻刺感、麻木和/或无力、或其他感觉错乱如轻触觉、痛觉、温度觉、位置觉和振动觉异常时，应立即停用德拉沙星以免发展为不可逆性损伤。在发生过外周神经病变的患者中，避免使用氟喹诺酮类药物，包括德拉沙星。

5.4 中枢神经系统影响

氟喹诺酮与中枢神经系统(CNS)反应的风险增加相关，包括惊厥和毒性精神病。喹诺酮类药物也可能导致颅内压升高和中枢神经系统刺激症状，从而引起震颤、躁动、失眠、焦虑、恶梦、意识模糊、幻觉、妄想、抑郁、以及自杀念头或行为。上述不良反应可能在第一次用药后发生。如果使用德拉沙星的患者出现这些反应，应立即停药，并采取适当措施。与所有氟喹诺酮类似，如已知或怀疑患者患有容易发生癫痫或癫痫发作阈值降低(如严重脑动脉硬化，癫痫)的CNS疾病或存在其他危险因素而容易发生癫痫或癫痫发作阈值降低的患者应慎用德拉沙星。

5.5 重症肌无力恶化

氟喹诺酮类药物具有神经肌肉阻滞作用，可能使重症肌无力患者的肌无力恶化。上市后严重不良事件，包括死亡和需要通气支持，和重症肌无力患者使用氟喹诺酮类药物有关。避免已知重症肌无力史的患者使用德拉沙星。

5.6 超敏反应

使用氟喹诺酮类抗菌药物进行治疗的患者偶尔会发生严重的、有时甚至是致命性的超敏(过敏)反应，这些反应多发生在第一次用药后。一些反应可能伴有心血管虚脱、意识丧失、麻刺感、咽部或面部水肿、呼吸困难、荨麻疹和瘙痒。在接受德拉沙星治疗的患者中超敏反应已有报道。这些反应可能在第一次用药或之后出现。首次出现皮疹或任何其他超敏反应症状，应立即停用德拉沙星。

5.7 艰难梭菌相关性腹泻

据报道，几乎所有抗菌药物(包括德拉沙星)均会引起艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)，严重程度从轻度腹泻到致命性肠炎。用抗菌药治疗可改变结肠的正常菌群，使艰难梭菌大量繁殖。

艰难梭菌产生毒素A和B，进而促进CDAD的发生。由于感染病例的抗菌治疗难以起效并且可能需要结肠切除术治疗，产超毒素的艰难梭菌可以增加该病的发病率和死亡率。对于使用抗生素后出现腹泻的所有患者都必须考虑CDAD。据报道，CDAD出现在使用抗菌药物2个月后，因此有必要仔细询问病史。

如果怀疑或已经确诊CDAD，则需要停止不直接针对艰难梭菌的抗菌治疗。按照临床需要进行合适的液体和电解质管理，补充蛋白，给予抗艰难梭菌治疗及进行手术评价治疗。

5.8 耐药菌的产生

在尚未确诊或高度怀疑细菌感染以及不符合预防适应证的情况下开德拉沙星处方并不会为患者带来益处，还可增加产生耐药菌的风险。

6 临床试验经验

由于临床试验在不同的条件下进行，在临床试验中观察到的德拉沙星的不良反应率不能直接和其他药物在临床试验中的不良反应发生率相比较，且未必反映在实际应用中的不良反应发生率。

德拉沙星为多中心、多国、随机、双盲、双模拟、非劣效试验(试验1和试验2)，在ABSSSI成人中进行。临床试验1中，患者每12h静脉滴注300mg德拉沙星，临床试验2中，患者每12h静脉滴注300mg德拉沙星，共6次，然后改为每12h服用450mg德拉沙星片剂，疗程为5～14d，评估用德拉沙星的741例患者和用对照抗菌药的751例患者的不良反应。德拉沙星治疗患者年龄中位数为49岁，范围在18～94岁之间；15%患者≥65岁。用德拉沙星治疗的患者主要为男性(62%)和白种人(86%)。德拉沙星治疗人群包括44%的肥胖患者(BMI≥30kg/m2)，11%患有糖尿病，16%患者基线水平为肾功能不全(肌酐清除率＜90mL/min)。

在3/741(0.4%)例接受德拉沙星治疗的患者和6/751(0.8%)例接受对照药治疗的患者中发生严重不良反应。

在接受德拉沙星治疗患者中，7/741(0.9%)名因不良反应停药，对照药治疗患者中，21/751(2.8%)名因不良反应停药。导致德拉沙星临床试验中断的最常见的不良反应包括荨麻疹(2/741; 0.3%)和超敏反应(2/741; 0.3%); 而最常见的对照药停药的不良反应包括荨麻疹(5/751; 0.7%)、皮疹(4/751; 0.5%)、超敏反应和滴注部位外渗(2/751; 0.3%)。

接受德拉沙星治疗的患者最常见的不良反应为恶心(8%)、腹泻(8%)、头痛(3%)、转氨酶升高(3%)和呕吐(2%)。表3列出了在成人Ⅲ期临床试验中，接受德拉沙星治疗的患者不良反应发生率≥2%的情况。

德拉沙星Ⅲ期临床试验中不良反应发生率≤2%的情况：心脏器官疾病如窦性心动过速、心悸、心动过缓；耳及迷路类疾病如耳鸣、眩晕、眼器官疾病如视物模糊；全身疾病和给药部位情况包括有输液部位外渗、输液部位瘀伤、不适、水肿、红斑、刺激、疼痛、静脉炎、肿胀或血栓形成；胃肠系统疾病如腹痛、消化不良；免疫系统疾病如超敏反应、感染如艰难梭菌感染、真菌感染、口腔念珠菌病、外阴阴道念珠菌病；实验室检查发生血液碱性磷酸酶增加、血肌酐升高、血肌酸磷酸激酶升高；代谢及营养类疾病如高血糖、低血糖；肌肉骨骼及结缔组织疾病如肌痛；神经系统疾病如头晕、感觉迟钝、感觉异常、味觉障碍、先兆晕厥；晕厥精神病类如焦虑、失眠、异梦；肾脏及泌尿系统疾病如肾损害、肾衰竭；皮肤及皮肤软组织疾病如瘙痒、荨麻疹、皮炎、皮疹；血管疾病如潮红、低血压、高血压、静脉炎。

7 药物相互作用

7.1 螯合剂：抗酸剂，硫糖铝，金属阳离子，复合维生素制剂

氟喹诺酮与碱土金属和过渡金属阳离子形成螯合物。同时使用德拉沙星片剂和抗酸剂如铝或镁，硫糖铝，金属阳离子如铁离子或含有铁或锌的复合维生素或含有二价和三价阳离子的制剂(如去羟肌苷分散片)或儿科冲剂，可能干扰德拉沙星的吸收，导致全身药物浓度显著低于所期望的浓度。因此，德拉沙星应在服用这些药物2h前或6h后服用。

表3 德拉沙星ABSSSI Ⅲ期临床试验中不良反应发生率≥2%的情况

尚无关于静脉滴注德拉沙星与口服抗酸剂，硫糖铝，复合维生素制剂，去羟肌苷或金属阳离子之间相互作用的数据。但是，德拉沙星不应与任何含有多价阳离子(例如镁)的溶液通过相同的静脉通路给药。

7.2 药物代谢酶

临床相关浓度的德拉沙星在体外人肝微粒体中不抑制细胞色素P450亚型CYP1A2，CYP2A6，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4 / 5。在高于临床相关暴露量的德拉沙星浓度(500μmol/L)下，CYP2E1的活性增加。

在人肝细胞中，德拉沙星没有显示体外诱导CYP1A2,2B6,2C19或2C8的潜力，但是浓度为100μmol/L及临床相关浓度下时是CYP2C9和CYP3A4的温和诱导剂。每12h给予健康男性和女性受试者(n =22)450mg德拉沙星，持续5d，在第1d～第6d单次口服5mg咪达唑仑(对CYP3A敏感底物)，与单独使用咪达唑仑相比，不影响咪达唑仑或1-羟基咪达唑仑的Cmax和AUC值。

7.3 转运

在临床相关浓度下，德拉沙星体外不抑制以下肝和肾转运蛋白：MDR1、BCRP、OAT1、OAT3、OATP1B1、OATP1B3、BSEP，、OCT1和OCT2。德拉沙星不是OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、OATP1B1或OATP的底物。德拉沙星在体外是P-gp和BCRP的底物。德拉沙星和P-gp和/或BCRP抑制剂共同给药的临床相关性尚未知。

7.4 与其他抗菌药物的相互作用

德拉沙星和氨曲南、头孢他啶、黏菌素、达托霉素、利奈唑胺、美罗培南、替加环素、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑和万古霉素的联合用药既无协同作用也无拮抗作用。

8 特殊人群的使用

8.1 孕妇

8.1.1 风险概要

妊娠妇女使用德拉沙星数据有限，不足以证明药物相关的出生缺陷和流产风险。在大鼠器官形成期给其口服德拉沙星(以N-甲基葡糖胺盐形式)，在基于AUC估计的7倍临床暴露量下未观察到胎儿畸形或死亡。在大鼠怀孕晚期和哺乳期静脉注射德拉沙星，在接近临床静脉注射(IV)暴露量之下，对后代没有不利影响。

主要出生缺陷和指定人群流产的背景风险仍未知。在美国临床确证怀孕人群中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2%～4%和15%～20%。

8.1.2 数据

胚胎-胎儿研究中，在主要器官形成期间给怀孕大鼠口服德拉沙星，最高剂量下(每日1600mg/kg)会导致母体毒性和胎儿体重下降，所有剂量下的胎儿骨化均延迟。在测试的最高剂量下(约为基于AUC估计的人血浆暴露量的7倍)，未报告有畸形。对于骨化延迟，最低剂量每日200mg/kg(约为基于AUC估计的人血浆暴露量的2.5倍)对胎儿仍然有毒。兔子是对抗菌药物母体毒性非常敏感的物种，在兔子当中，没有发现胚胎发育毒性，直到达到最高剂量(每日1.6mg/kg，或约为基于AUC估计的人血浆暴露量的0.01倍)，才出现母体毒性。在静脉注射给药的德拉沙星的大鼠产前研究中，测试的最高剂量组(每日120mg/kg)比对照组动物体重稍轻且妊娠时间稍长。在该剂量下的暴露量是基于AUC估计的大约人血浆暴露量的5倍，这是在怀孕早期一个独立短期研究中发现的。该剂量下对幼仔的影响包括哺乳期死亡率增加，身材矮小和体重下降，但没有学习和记忆，感觉功能，自主运动，发育标志或生殖能力的变化。该研究中幼犬发育的无不良反应水平(NOAEL)为每日60mg/kg(对于60kg患者，静脉滴注约580mg/d，或低于临床静脉滴注剂量)。

8.2 哺乳期妇女

8.2.1 风险概要

没有数据表明人母乳中存在德拉沙星，对母乳喂养的婴儿产生影响。德拉沙星会在大鼠母乳中排泄。只有当对哺乳期妇女潜在益处大于潜在危险时才能将德拉沙星用于哺乳期妇女。

8.2.2 数据

在出生后第11d，给哺乳期大鼠单次口服20mg/kg(60kg患者约194mg)14C标记的德拉沙星后，乳汁具有放射性。在给药后4h和8h，按照24h计算，平均的乳汁/血浆放射性浓度比分别为8.5和4.0。乳液和血浆中放射性消除率相似。观察到哺乳后大鼠幼鼠吸收放射性药物。

8.3 儿科用药

不推荐18岁以下的患者使用。18岁以下儿科患者使用的安全性和有效性尚未确定。尚未在儿科进行用药研究，基于风险获益考虑，不支持在ABSSSI儿科人群中使用德拉沙星。氟喹诺酮类药物会导致幼年动物的关节病变。

8.4 老年用药

Ⅲ期ABSSSI试验中，754例接受德拉沙星治疗的成人患者中，111例(15%)年龄≥65岁。德拉沙星组(ITT人群)年龄65岁以上和以下患者中，48～72h的临床有效率分别为75.7%和82.3%。对照组这一比例分别71.3%和82.1%。

考察安全性的群体中，741例接受德拉沙星治疗的成年患者中，110例(16.4%)年龄≥65岁的患者和146例(23.1%)年龄＜65岁的患者至少出现一种药物不良反应。

当用氟喹诺酮类药物治疗时，老年患者发生严重肌腱障碍(包括肌腱断裂)的风险增加。在接受糖皮质激素联合治疗的患者中，风险进一步增加。肌腱炎或肌腱断裂可能涉及到跟腱、手、肩或其他肌腱部位，并且可能发生在治疗完成期间或之后。氟喹诺酮治疗后数月发生的病例也有报道。对使用糖皮质激素联合治疗的老年患者，应谨慎使用德拉沙星。应告知患者这种潜在的不良反应，并建议停用德拉沙星，如果发生腱炎或腱断裂症状，联系他们的医护人员。

在老年人(≥65岁)中，德拉沙星的平均Cmax和AUC∞与年轻人相比高出约35%，临床上认为无意义。

8.5 肝功能损害

对于肝损伤患者，德拉沙星无需剂量调整。

8.6 肾功能损害

轻度(eGFR 60～89mL/min/1.73m2)或中度(eGFR 30～59mL/min/1.73m2)肾损害患者无需剂量调整。重度肾损害患者(eGFR 15～29mL/min/1.73m2)德拉沙星静脉滴注剂量应调整为每12h, 200mg；重度肾损害患者口服德拉沙星剂量(eGFR 15～29mL/min/1.73m2)为每12h, 450mg。肾病晚期(ESRD)患者不推荐使用德拉沙星(eGFR ＜15mL/min/1.73m2)。

在重度肾损害或ESRD(eGFR ＜15mL/min/1.73m2)患者中，磺基丁醚-β-环糊精(SBECD)会在静脉导管中积累。在接受静脉滴注德拉沙星的重度肾损害患者中应密切监测血肌酐水平。如果出现血清肌酐水平升高，应考虑改口服德拉沙星。如果eGFR降至＜15mL/min/1.73m2，应停用德拉沙星。

9 超剂量

超剂量使用德拉沙星需要观察和支持措施。静脉给予德拉沙星后，血液透析除去了约19%的德拉沙星和56%的SBECD(磺基丁醚-β-环糊精)。

10 药理毒理

10.1 药理作用

德拉沙星属于氟喹诺酮类抗菌药物，带负电。德拉沙星的抗菌活性是抑制细菌DNA复制、转录、修复和重组所需的细菌拓扑异构酶IV和DNA促旋酶(拓扑异构酶II)。德拉沙星对革兰阳性和革兰阴性细菌的体外抗菌活性具有浓度依赖性。

由于细菌酶拓扑异构酶IV和DNA促旋酶喹诺酮抗药性确定区(QRDR)的突变，或外排泵的改变，可能会对氟喹诺酮类药物(包括德拉沙星)产生耐药性。

氟喹诺酮类药物，包括德拉沙星，具有与其他类别的抗菌药物(例如氨基糖苷类、大环内酯类、β-内酰胺类、糖肽类、四环素类和噁唑烷酮类)不同的化学结构和作用机制。

在革兰阳性菌和革兰阴性菌的QRDRs中，在体外通过多步突变产生对德拉沙星的耐药性。德拉沙星耐药突变株在体外突变频率＜10-9。

虽然已经观察到德拉沙星和其他氟喹诺酮类药物之间的交叉耐药性，但是对其他氟喹诺酮类药物有耐药性的一些分离菌株仍然对德拉沙星敏感。

10.2 非临床毒理学

10.2.1 致癌作用，致突变作用，繁殖功能损害

德拉沙星尚未进行长期致癌性研究。德拉沙星在细菌反向突变(Ames)试验中无诱变作用，并且在基于AUC估算的≥15倍人血浆暴露量的剂量下，在小鼠骨髓微核试验中不致突变。在使用分离的人淋巴细胞的体外致突变试验中，短时间培养(约3h)呈阴性，在高细胞毒性浓度(＞1.0mmol/L)下长时间孵育(约19h)呈阳性。

在最高静脉给药剂量(每日120mg/kg)下，德拉沙星不影响雄性和雌性大鼠的繁殖能力; 雌性大鼠在交配前2周和妊娠第7d给药，雄性大鼠在交配前28d开始给药，共持续58～59d。大鼠静脉毒理学研究中，以每日120mg/kg给药，估算雄性大鼠和雌性大鼠(非妊娠和怀孕)的AUC约为人血浆暴露量的5倍，其中之一是使用不同溶剂为期2周的研究，另一项是在未怀孕和怀孕(妊娠13d)大鼠中使用相同媒介的为期8d的生育力研究。

10.2.2 动物毒理学和/或药效学

氟喹诺酮类抗生素与骨骼未成熟动物的关节软骨和关节病变退变相关。在犬的德拉沙星片剂毒理学研究中，三种高剂量(每日480mg/kg)之一，其股骨头具有浅表关节软骨的局灶性退化和关节软骨的小裂缝。未检查其他关节。

10.2.3 心脏电生理学

在随机、阳性和安慰剂对照的全面QT/QTc研究中，51名健康受试者接受静脉滴注德拉沙星300mg 或900mg ，口服莫西沙星400mg或安慰剂。德拉沙星 300mg或德拉沙星900mg(静脉滴注治疗剂量的三倍)均未对心脏复极化产生任何临床相关的不良影响。

10.2.4 潜在光敏性

在52名健康受试者(最初为每名试验组13名受试者)中进行了对紫外线(UVA和UVB)和可见光的光敏作用研究。德拉沙星以200mg/d和400mg/d(分别为批准的推荐每日口服剂量的0.22和0.44倍)服用7d，并且安慰剂在所测试的任何波长(295nm～430nm)下均不显示光毒性潜力，包括日光模拟。活性对照药(洛美沙星)在UVA 335nm和365nm以及日光模拟波长下表现出中等程度的光毒性。

11 药代动力学

德拉沙星单次和多次(每12h)口服(450mg)和静脉(300mg)后的药代动力学参数参见表4。口服和静脉给药后累积率分别约10%和36%。约3d后达到稳态。

11.1 吸收

德拉沙星单次口服450mg片剂后的绝对生物利用度为58.8%。单次口服450mg(片剂)剂量后，德拉沙星的AUC与单次300mg静脉给药后的AUC相当。在禁食条件下口服给药后约1h内德拉沙星的浓度达到最大值Cmax。食物(kcal：917，脂肪：58.5%，蛋白质：15.4%，碳水化合物：26.2%)不影响德拉沙星的生物利用度。

11.2 分布

德拉沙星的稳态分布容积为30～48L，接近全身体液。德拉沙星的血浆蛋白结合约为84%; 主要与白蛋白结合。德拉沙星的血浆蛋白结合基本不受肾损害的影响。

11.3 消除

在质量平衡研究中，单次静脉给药后，德拉沙星的平均半衰期为3.7h(SD 0.7h)。德拉沙星的平均半衰期值在多次口服给药后范围为4.2～8.5h。单次300mg静脉给药后，德拉沙星的平均清除率(CL)为16.3L/h(SD 3.7L/h)，并且德拉沙星的肾清除率(CLr)占总清除的35%～45%。

表4 德拉沙星单次和多次口服和静脉给药后药代动力学参数平均值(SD)

11.4 代谢

葡萄糖醛酸化是德拉沙星氧化代谢的主要代谢途径，约为给药量的1%。这种葡萄糖醛酸化主要由UGT1A1，UGT1A3和UGT2B15介导。原型药物是血浆中的主要成分。体内中没有明显的循环代谢物。

11.5 排泄

单次静脉注射14C标记的德拉沙星后，65%的放射性以原型德拉沙星和葡萄糖醛酸苷代谢物从尿中排泄，28%以原型药物从粪便排泄。在单次口服14C标记的德拉沙星之后，50%的放射性以原型德拉沙星和葡萄糖醛酸苷代谢物从尿液中排泄，48%以原型药物从粪便排泄。

11.6 特殊人群

群体药代动力学分析结果显示德拉沙星的药代动力学基本不受年龄、性别、种族、体重、体重指数和疾病状态(ABSSSI)影响。

11.7 肝损伤

与健康受试者相比，轻度、中度或重度肝损伤(Child-Pugh A，B和C)患者，给予单次静脉注射300mg德拉沙星，德拉沙星Cmax和AUC无显著改变。

11.8 肾损害

对于轻度(eGFR=51～80mL/min/1.73m2)，中度(eGFR=31～50mL/min/1.73m2)，重度(eGFR=29mL/min/1.73m2)肾损害患者和晚期肾病患者，血液透析前后1h内单次静脉(300mg)给予德拉沙星，德拉沙星的平均总暴露量(AUCt)分别为健康受试者的1.3、1.6、1.8、2.1和2.6倍。德拉沙星的平均透析液清除率(CLd)为4.21L/h(SD 1.56L/h)。经过约4h的血液透析后，透析液中回收的德拉沙星的平均约为19%。

轻度(eGFR=51～80mL/min/1.73m2)、中度(eGFR=31～50mL/min/1.73m2)或重度(eGFR=15～29mL/min/1.73m2)肾损害患者单次口服400mg德拉沙星后，中度和重度肾损害者德拉沙星的平均总暴露量(AUCt)比健康受试者高约1.5倍，而轻度肾损害患者与健康受试者相当。

在中度(eGFR=31～50mL/min/1.73m2)或重度(eGFR=15-29mL/min/1.73m2)肾损害或血液透析的晚期肾病(ESRD)患者中，发生静脉血管磺基丁醚-β-环糊精(SBECD)的积聚。中度及重度肾损害患者及血液透析1h前后ESRD患者中，平均系统暴露量(AUC)分别为健康受试者的2倍、5倍、7.5倍和27倍。在进行血液透析的ESRD受试者中，SBECD以4.74L/h的清除率清除。在ESRD患者静脉滴注德拉沙星1h后进行血液透析，4h后透析液中SBECD平均回收率约为56.1%。

11.9 老年人

老年受试者(≥65岁)单次口服250mg德拉沙星(约为推荐口服剂量的0.6倍)后，德拉沙星Cmax和AUC∞的平均值比成人受试者(18～40岁)高35%，认为不具有临床意义。ABSSSI患者的群体药代动力学分析显示年龄对德拉沙星药代动力学没有显著影响。

11.10 性别

单次口服250mg德拉沙星(约为批准推荐口服剂量的0.6倍)后，男性受试者德拉沙星Cmax和AUC∞平均值与女性受试者相当。群体药代动力学分析结果显示，女性的AUC比男性低24%。考虑不具有临床意义。

12 微生物学

12.1 抗菌活性

已经证明德拉沙星对体外和临床感染中的以下多数微生物的分离株具有活性。革兰阳性菌包括金黄色葡萄球菌(包括耐甲氧西林和甲氧西林敏感菌株)、溶血葡萄球菌、路邓葡萄球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、咽峡炎链球菌组(包括咽峡炎链球菌、中间链球菌、星座链球菌)、粪肠球菌；革兰阴性菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌。

以下体外数据可获得，但其临床意义尚不清楚。至少90%下列细菌的体外最低抑菌浓度小于或等于德拉沙星对类似种属的敏感性折点。然而，尚未通过足够的和控制良好的临床试验证明德拉沙星对临床感染的疗效。革兰阳性菌包括无乳链球菌，革兰阴性菌包括产气肠杆菌、副流感嗜血杆菌、产酸克雷伯菌、奇异变形杆菌。

12.2 敏感性测试方法

临床微生物实验室应提供累积报告，介绍当地医院和临床实践中使用的抗菌药物的体外敏感性试验结果，作为描述医院和社区获得性病原体敏感性特征的定期报告。这些报告应有助于选择合适的抗菌药物进行治疗。

12.2.1 稀释法

使用定量方法确定MIC。根据这些MIC值可估计细菌对微生物的敏感性。应使用标准化测试方法(肉汤和/或琼脂)。根据表5中提供的标准进行解释。

12.2.2 扩散法

测量区域直径的定量方法也可用于估计细菌对微生物的敏感性。区域大小应使用标准化测试方法确定，使用含有有5μg德拉沙星的纸片。纸片扩散法的折点参见表5。

报告敏感(S)意味着如果抗微生物药物达到通常在感染部位可达到的浓度，抗菌药物很可能抑制病原体的生长。如报告中介绍，且临床上无可用的其他细菌敏感药物，则应重复测试。该类别意味着在某些人体部位可用高剂量药物治疗。该类别还提供了一个缓冲区，可以防止小的不可控技术因素造成重大差异。报告耐药(R)表明，如果抗菌药物达到通常在感染部位可达到的浓度，抗菌药物不可能抑制病原体的生长， 应选择其他疗法。

标准化敏感性测试程序要求监测和确保测定中使用的试剂的准确性和精密性，以及检测人员的技术。德拉沙星粉末标准品应显示表5所示MIC值。对于5μg德拉沙星纸片扩散法，应符合表6中的标准。

13 临床研究

表5 德拉沙星敏感性测试标准

表6 德拉沙星可接受质控范围

13.1 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染

在2项多中心，跨国，双盲双模拟，非劣效试验中(表7，表8，表9)，对1510名急性细菌性皮肤和皮肤结构感染成年人(ABSSSI)进行随机分组。试验1比较每12h静脉滴注300mg德拉沙星和对照药的差异。在试验2中，患者每12h静脉滴注300mg德拉沙星，共6次，然后改为每12h口服450mg德拉沙星。在此两项研究中，对照药物是按实际体重计的15mg/kg的万古霉素与氨曲南联合静脉滴注。如果在基线培养物中没有鉴定到革兰阴性病原体，则停用氨曲南治疗。

在试验1中，随机分配331例ABSSSI患者使用德拉沙星，329例患者使用万古霉素加氨曲南。本试验中患者感染包括蜂窝组织炎(39%)、伤口感染(35%)、主要皮肤脓肿(25%)和烧伤感染(1%)。通过数字测面积法测量的感染病灶的平均总体表面积为307cm2。患者平均年龄46岁(18～94岁)。主要为男性(63%)和白人(91%)；32%患者BMI≥30kg/m2。试验1的患者人群包括伴有合并症的患者，如高血压(21%)，糖尿病(9%)和肾损害(16%；严重肾损害或ESRD占0.2%)。55%的患者报告了目前或近期药物滥用，包括静注药物。2%的患者在基线时证实有菌血症。

在试验2中，随机分配423名患者使用德拉沙星，427名患者使用万古霉素加氨曲南。本试验患者感染包括：蜂窝组织炎(48%)、伤口感染(26%)、主要皮肤脓肿(25%)和烧伤感染(1%)。通过数字测面积法测量的感染病灶的平均总表面积为353cm2。患者平均年龄51岁(18～93岁)。主要为男性(63%)和白人(83%)；50%患者的BMI≥30kg/m2。试验2的患者人群包括伴有合并症的患者，如高血压(31%)、糖尿病(13%)和肾损害(16%；严重肾损害或ESRD占0.2%)。30%的患者报告了目前或近期药物滥用，包括静注药物。2%的患者在基线时证实有菌血症。

表7 试验1，2中ABSSSI的ITT人群在48～72h的临床疗效*

表8 临床试验1、2中ABSSSI的ITT患者人群和CE人群在随访期时研究者评估的成功率

表9 基线病原体(试验1、2中出现；MITT*群体)

在上述两项试验中，将客观临床疗效定义为治疗开始后48～72h红斑前缘病灶大小降低≥20%。表7总结了这两项试验中的客观临床有效率。

两项试验(表8)均在对ITT和CE人群随访(第14±1d)时进行了一项研究者评估。“治愈以及改善”均计为成功，即患者全部或大部分体征和症状消除，无需再使用抗菌药。ITT和CE人群治愈成功率如表8所示。

6名使用德拉沙星的ABSSSI患者有金黄色葡萄球菌所致的菌血症(表9)。其中5例(83.3%)为48～72h临床有效者，5/6(83.3%)在第14±1d认为是ABSSSI临床成功治愈。2名使用德拉沙星的患者具有革兰阴性菌所致菌血症(肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌)，2例均为成功治愈者。末次随访治疗组(LFU，第21～28d)的临床成功率也是相似的。表9列出了微生物ITT(MITT)患者群体来源于原发感染部位或血液培养的病原体。