肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎综合征

杨 静 杨爱祥 综述 沈 蕾 审校

肾小管间质性肾炎-眼色素膜炎(tubulointerstitial nephritis-uveitis,TINU)综合征为一种罕见的自身免疫性疾病，表现为急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis,AIN)和眼色素膜炎，并排除可引起眼和肾脏炎症的系统性疾病，如结节病、干燥综合征、系统性红斑狼疮、结核病等，因此为排除性诊断。该病最早在1975年由Dobrin等[1]报道，Mandeville等[2]在2001年对全球曾发表的133例TINU综合征患者进行综述并提出该病的诊断标准。由于对本病的认识不足，导致发病率被低估。本文从流行病学、发病机制、临床表现、诊断标准、治疗及预后几方面对TINU综合征的研究进展进行综述，旨在增强对本病的认识，对患者进行早期诊断、规范治疗、加强监测、预防复发，以改善患者的预后。

流行病学

发病率Okafor等[3]于2016年统计全球TINU综合征的发病率，指出全球共报道500例TINU综合征患者，其中250例为儿童，TINU综合征的发病率在因色素膜炎就诊患者中占0.2%～2%，其中在儿童色素膜炎患者中的发病率达2.3%。Baker等[4]报道在AIN患者中TINU综合征的发病率为4.7%；此后Li等[5]前瞻性随访了中国的112例成人AIN患者，其中31例(28%)为TINU综合征；Perasaari等[6]报道31例芬兰儿童AIN中20例(65%)发生色素膜炎，明显高于既往报道。国内研究较少，东部战区总医院肾活检确诊的402例AIN患者中5例(1.2%)诊断TINU综合征[7]；北京协和医院TINU综合征患者占同期收治的AIN患者的17.8%[8]。TINU综合征经常被漏诊，因此其发病率往往被低估。漏诊的原因:一是AIN或色素膜炎临床表现不典型；二是由于临床医师未发现以上两者之间的关联性。AIN与色素膜炎大部分非同时发生，Mandeville等[2]指出眼肾症状同时发生者仅占15%，色素膜炎在AIN之前发生者占21%，在AIN之后发生者占65%，临床医师有可能未考虑到两者为同一种疾病而漏诊。

年龄TINU综合征以儿童多见，在Mandeville的综述中TINU综合征的平均发病年龄15岁(9～74岁)[2]。Mackensen等[9]研究中的TINU综合征的平均发病年龄15岁(6～64岁)，与Mandeville的结论一致，并且Mackensen提出低于20岁的色素膜炎患者中TINU综合征发病率为高于20岁患者的近7倍。Goda等[10]报道TINU为儿童色素膜炎的第二大原因。在肾活检证实的AIN中，儿童TINU综合征的发病率也高于成人。

性别TINU综合征的发病有性别倾向。Mandeville等[2]报道TINU综合征患者中74%为女性，但是男性患者所占比例越来越高。虽然Mackensen报道的33例患者中60%为男性[9]，但是大多数报道一致认为女性易发。在中国患者中也以女性为多，Li报道的31例中国成人TINU综合征患者中男女比例为1∶ 5.2[5]；东部战区总医院报道的5例TINU综合征患者中男性1例、女性4例[7]。性别差异可能与TINU的发病年龄有关，男性发病较早，Mandeville的报道中平均发病年龄男性为14岁，女性为17岁[2]；Mackensen的报道中平均发病年龄男性为15岁，女性为40岁[9]。

基因易感性迄今未发现TINU综合征的种族倾向，但多项研究发现其发病与基因有关，其证据来源于家族聚集性和HLA易感性研究。家族聚集性的临床病例报道包括同卵双生、兄弟姐妹及母子发病，另有文章报道一对同卵双生子均患有间质性肾炎，但是其中仅1例发生色素膜炎[11]。关于TINU综合征基因易感性的研究中，研究样本量均较小，且研究人群不同，因此研究结论之间差异较大。此外，许多早期研究采用血清学技术，限制了与后期研究的比较。

Mandeville基于早期的研究提出HLA-A2与A24为日本TINU综合征患者的重要基因型[2]，然而两者均为日本人群中普遍存在的基因型，Matsumoto等[12]报道22例日本TINU综合征患者中HLA-A2与A24的阳性率分别为32%与55%，但在50例日本健康人群中以上两者的阳性率分别为48%与64%。2003年Levinson等[13]报道了美国的一项多中心研究，共纳入18例患者，发现TINU综合征与HLA-DQA1*01、HLA-DQB1*05及HLA-DRB1*01相关，相对风险分别为19.5、16.3和25.5，此外与HLA-B14呈弱相关，相对风险为8.5；其中相关性最强的基因型为HLA-DRB1*0102(HLA-DRB1*01的一个亚型)，18例患者中有13例为阳性，阳性率为72%，在对照人群中阳性率仅1.6%，相对风险为167.1，此后发现18例患者中只有12例阳性，相对风险调整为46.3。Mackensen等[14]在欧洲两个队列中发现HLA-DRB1*0102并非只与TINU综合征有关，而是在色素膜炎患者中阳性率均升高。Reddy等[15]报道15例患有不明原因色素膜炎的儿童中14例为HLA-DRB1*01、HLA-DQB1*05阳性，再次提出以上基因型为色素膜炎的危险因素，而非TINU的危险因素。Peräsaari等[6]发现芬兰人群的易感基因为HLA-DQA1*04:01(相对风险4.0)、HLA-DQA1*01:04(相对风险6.1)、HLA-DRB1*08(相对风险3.0)、HLA-DRB1*14(相对风险8.2)，而Levinson报道的基因均与TINU无关[13]。此外，一些病例报道与小型队列研究提出与TINU综合征相关的基因型，但均未被证实。

危险因素TINU的两大主要危险因素为药物和感染。但评估两者与TINU发病之间关系时需谨慎：(1)大多数是回顾性研究，存在回忆偏倚；(2)这些危险因素在普通人群中很常见，因此大多数研究未与对照组进行比较；(3)这些危险因素可同时存在，因此评估它们对发病的贡献时存在困难。

TINU综合征的主要致病药物为非甾体类抗炎药(NSAID)和抗生素[2,5,6,9]，也有中药、大麻、磷酸可待因、人乳头状瘤病毒疫苗引发TINU综合征的报道[5,16-19]。2001年Mandeville在133例TINU综合征患者中评估122例患者的危险因素，其中抗生素最常见(29/122)，NSAID居第二位(22/122)[2]。Mackensen报道的33例TINU综合征患者中，9例在发病前曾服NSAID(其中7例服用布洛芬)，2例曾服抗生素，但这些病例均未确定是药物导致[9]。Li等[5]报道了31例中国TINU综合征患者，其中20例在发病前有药物使用史：6例使用抗生素、1例NSAID、1例中药、12例联合使用药物。Perasaari报道了31例芬兰患者，其中19例患者在诊断前2月内服用抗生素或NSAID或两者联合[6]。

既往报道中与TINU综合征相关病原体包括结核杆菌[20]、弓形虫[21]、EB病毒[22]和水痘带状疱疹病毒[23]，感染部位主要是呼吸道、胃肠道、泌尿生殖道[2]。在结核杆菌引起TINU综合征的病例报道中，这些病例是否能被诊断为TINU综合征还有待探讨，因为Mandeville提出诊断TINU综合征是需排除其他系统性疾病，包括结核病。病毒感染与TINU综合征的因果关系不是很明确，病毒感染的诊断依赖血清中的IgG，而其在背景人群中普遍存在。大多数研究并未特别关注TINU综合征的前驱感染，因此感染与TINU综合征的关系不甚明确。

发病机制

多数观点认为TINU综合征为在一定的基因背景下由环境因素诱发的自身免疫病。目前认为细胞免疫为主要发病机制，此外，由眼和肾共同抗原引发的体液免疫也参与发病[24-25]。肾小管上皮细胞和睫状体上皮细胞均有对碳酸酐酶抑制剂敏感的电解质转运体，针对此抗原的抗体可引起TINU综合征[25]；TINU综合征患者血清中修饰的C反应蛋白抗体阳性率高，提示其可能为另一个致病的共同抗原[24]。

临床表现

TINU主要表现为AIN和慢性复发性色素膜炎，可伴肾脏、骨髓及其他器官肉芽肿形成[9]。色素膜炎多发生于AIN之后，也可发生于AIN之前或同时发生。

肾脏病理表现为AIN，以间质水肿及炎细胞浸润为特点，浸润细胞主要是活化的淋巴细胞，以T淋巴细胞为主，还包括浆细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等；肾小球和肾血管多正常，免疫荧光检查多为阴性。临床表现为肾功能下降、少量蛋白尿、镜下血尿、白细胞尿、血糖正常的糖尿，偶见嗜酸性粒细胞尿。尿β2微球蛋白为肾小管损伤的标志物，所有TINU综合征患者均升高。在色素膜炎患者中采用血清肌酐与尿β2微球蛋白升高联合诊断TINU综合征的准确率为100%，且尿β2微球蛋白升高还可提示疾病复发[26-27]。

眼部多表现为双侧、非肉芽肿性前色素膜炎，也有部分患者表现为单侧、肉芽肿性、其他节段的色素膜炎。色素膜炎多表现为疼痛和眼红、视力下降及畏光。国内TINU综合征患者单侧色素膜炎发生率较高，东部战区总医院的5例TINU综合征患者中3例为单侧、2例为双侧[7]；北京协和医院的8例TINU综合征患者中4例为单侧，4例为双侧[8]。

患者可伴发热、体重减轻、全身不适、乏力、厌食、腹部或季肋部疼痛、肌肉关节疼痛，偶有咽干及皮疹等全身症状；实验室检查可见血沉加快、贫血、血清IgG升高。

诊断标准

2001年Mandeville提出了TINU综合征的诊断标准，根据眼部和肾脏表现分为“确定诊断”、“可能诊断”、“可疑诊断”，需排除其他系统性疾病[2](表1)。因为AIN与色素膜炎较少同时发生，因此AIN患者随访时需做眼科检查，而不明原因色素膜炎患者需检查尿常规及肾功能。

表1 TINU综合征的诊断标准[2]

*：如果临床表现不典型，或适当治疗6周后肾脏疾病不改善，应肾活检；#：半定量检查不超过2+，或随机尿蛋白/肌酐<3，或尿蛋白成人<3.0 g/24h，儿童<3.5 g/(1.73m2·24h)

治 疗

迄今为止，TINU综合征的治疗无前瞻性随机对照研究，因此尚无标准治疗方案，目前主要为局部或系统性激素治疗，严重者可联合免疫抑制剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶蛉、环孢素、吗替麦考酚酯等。既往研究认为，眼部症状可局部激素治疗，而系统性激素治疗可减少肾间质炎症与纤维化。然而Sobolewska等[28]随访了9例TINU综合征患者，平均随访期54.8个月，主要观察患者对治疗的反应，指出TINU综合征眼部炎症易复发，单用激素治疗效果有限，宜采用阶梯式治疗，如果局部或口服激素治疗后复发，可用激素联合免疫抑制剂治疗至少12个月预防复发，频繁复发患者可联合抗TNF-α抗体治疗。

预 后

既往认为TINU综合征预后较好，色素膜炎有持续及复发倾向，但肾脏疾病多为自限性[2]。在一项以19例儿童患者为对象的多中心前瞻性研究中，88%患者表现为慢性色素膜炎，而在6个月的随访期中无一例患者进展为严重肾功能不全[29]。然而，中国一项针对31例成人的前瞻性研究提出，TINU综合征患者易复发(36%)且复发与不良预后有关，随访12个月时92%患者进展为CKD 3～4期[5]。法国的回顾性研究中69%的患者进入CKD 2～4期，9%患者随访中再次出现急性肾功能不全[30]。

小结：TINU综合征为环境因素在易感人群中诱发的自身免疫病，由于认识的不足，其发病率往往被低估。该病好发于儿童，女性发病率较男性高；有遗传倾向但未确定其致病基因；环境因素如药物和感染为重要危险因素；需免疫抑制治疗，单用激素治疗效果有限，部分患者需联合免疫抑制剂治疗；该病预后也并非良好，色素膜炎易复发，AIN也有复发并进展至慢性肾脏病的可能。应提高对该病的认识，早期诊断、规范治疗、加强监测、预防复发。