认知行为疗法联合药物治疗对原发性失眠患者疗效及血液相关指标的影响

刘欣欣 王亚博 王晓雪 许宏侠 张峰菊

河南大学第一附属医院，河南 开封 475000

原发性失眠症是失眠症的一个主要类型，患病人数较多且病程通常较长，不仅对患者的身心健康产生严重的影响，而且对患者的生活和工作带来极大的危害[1-2]。另外，原发性失眠症患者患抑郁和焦虑的风险是普通人的5倍，而心力衰竭、糖尿病等心血管疾病的患病风险也比正常人多一倍，而且会增高其死亡风险[3]。据美国一项研究显示，影响人类健康和个人生活质量的重要因素即睡眠问题，失眠不仅降低了人们的工作能力，而且疲劳相关事故的发生率明显上升，因此，及时诊断和治疗原发性失眠症具有重要的意义[4-5]。对于原发性失眠症的诊断和治疗，虽然目前有了很大的提高，也有大量的治疗药物，但是不仅其长期安全性和疗效有待研究，而且较多的患者得不到有效的系统治疗[6-7]。因此，长期的疾病不仅导致患者日间功能受损，而且明显降低了生活质量，对患者和社会均带来了严重的负面影响[8]。目前，认知行为疗法以及被批准的安眠类药物是被临床认可的两套方案，并均具有充分的证据证明其疗效[9]。而本文主要研究对原发性失眠患者在药物治疗的基础上应用认知行为疗法对患者的临床治疗效果以及对相关指标的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选取2016-08—2018-06河南大学第一附属医院收治的的原发性失眠患者72例，随机分为对照组和观察组，每组36例。对照组中男15例，女21例；年龄23～69(49.8±6.1)岁；文化程度：小学或初中7例，中专或高中21例，大专及以上8例。观察组患者中男15例，女21例；年龄25～68(50.2±6.4)岁；文化程度：小学或初中8例，中专或高中19例，大专及以上9例。2组一般资料比较差异无统计学有意义(P>0.05)，可进行比较。

1．2入组标准(1)所有患者符合原发性失眠的诊断标准[10-11]；(2)具有一定的文化水平，可以单独理解本次研究内容；(3)知情本次研究内容，同意配合并签署同意书。

1．3筛除条件(1)具有明显的心肝肾功能障碍；(2)对本次研究中使用的药物存在明显的禁忌；(3)继发性失眠或具有其他对睡眠有明显影响的疾病；(4)有酒精或其他可能影响睡眠的药物依赖史。

1．4方法对照组：本组患者每晚睡前半小时给予0.8 mg阿普唑仑片口服治疗，用药2周后将药物剂量调整0.4 mg，继续用药1周后将药物调整为隔日给药，剂量为0.4 mg/次，共应用4周。观察组在对照组用药的基础上进行认知行为疗法：(1)认知疗法：引导、指导患者改变睡眠态度，重新树立合理的睡眠信念，用适宜的语言向患者解释关于睡眠和失眠的正确认识，讲解个人睡眠的差异性，如不同的睡眠需求使个人对于睡眠的时间要求不同，无须强调固定的8 h睡眠理念；其次，如果患者合并其他的身体症状，如焦虑、抑郁等，向其解释并不一定是失眠造成的，使患者对失眠有一个正确、理性的认知；(2)刺激控制疗法：床只用来进行睡眠和性生活，患者出现倦意后才可上床睡觉，但如果上床后20 min仍未入睡，则需要起床到另外一个房间，可以进行一些放松运动，听轻音乐，再次感到困倦后上床休息，在7 d内尽可能保持一个稳定的睡眠-觉醒时间；(3)睡眠限治疗法：指导患者对日常睡眠情况进行记录，内容包括卧床时间、入睡时间、睡眠期间觉醒次数和时间、实际睡眠时间，然后根据患者的日常睡眠记录，记算出相应的睡眠效率(实际睡眠时间/卧床时间×100%)，在保证卧床时间不少于4.5 h的前提下，尽可能地通过对患者的卧床时间进行有效缩短，以提高睡眠效率；(4)睡眠卫生教育：首先告知患者一些对睡眠会产生不良影响的生活习惯并尽量避免，如饮茶、咖啡等饮品，并要求患者在一定时间内戒烟限酒，进行一些适宜的体育锻炼，睡前饮用一杯热牛奶以帮助睡眠。

1．5观察指标

1．5．1 疗效评价：治疗前后运用PSQI(匹兹堡睡眠指数，分数越低睡眠情况越好)、HAMA(汉密尔顿焦虑量表，分数越高焦虑情况越严重)、HAMD(汉密尔顿抑郁量表，分数越高抑郁情况越严重)、DBAS(睡眠个人信念与态度量表，分数越低说明患者的错误信念越严重)对2组患者的情况进行测定和比较；

1．5．2 血清指标：治疗前后检测并比较2组患者的血清GABA(γ-氨基丁酸)、BDNF(脑源性神经营养因子)、SP(P物质)水平；

1．5．3 血浆指标：治疗前检测和比较2组患者的血浆COR(皮质醇)、NPY(神经肽Y)、5-HT(5-羟色胺)、NE(去甲肾上腺素)水平。

2 结果

2．1疗效评价治疗前，2组PSQI、HAMA、HAMD、DBAS评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的PSQI、HAMA、HAMD、DBAS评分均明显改善，与同组治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)，观察组各项评分改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

2．2血清指标治疗前，2组GABA、BDNF、SP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组患者的GABA、BDNF、SP水平均明显改善，与同组治疗前相比，差异有统计学意义(P<0.05)，且观察组患者的各项指标改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2．3血浆指标治疗前，2组患者的血浆COR、NPY、5-HT、NE水平之间差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组COR、NPY、5-HT、NE水平均明显改善，与同组治疗前相比，差异均有统计学意义(P<0.05)，观察组各项评分改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

3 讨论

失眠是一种全球性的高发疾病，患病后对人体的生理和心理均造成了严重的影响，已有多项研究证实，失眠往往与人体多个系统的生理功能紊乱和多种疾病的发生发展具有密切的关系[12-13]。失眠的发生机制复杂，目前的临床研究尚不完全清楚，但多项基因、神经生理、神经内分泌、免疫以及影像学研究认为其重要的发病机制为过度觉醒[14]。原发性失眠指在排除其他精神、躯体性疾病或药物因素的同时失眠持续30 d以上[15-16]。

表1 2组患者治疗前后效果比较分)

注：与同组治疗前相比，*P<0.05

表2 2组患者治疗前后血清指标水平变化比较

注：与同组治疗前相比，*P<0.05

表3 2组患者治疗前后血浆指标水平变化比较

注：与同组治疗前相比，*P<0.05

大部分患者在遇到失眠问题后，常规的治疗方法即采用药物进行改善，苯二氮类(如阿普唑仑)是常用的治疗失眠药物，其特有的结构基团能够结合氨基丁酸而增强机体神经抑制功能，诱导入睡、缩短潜伏期，减少觉醒的次数，而且具有起效快、安全价廉等优点[17]。但是，长期应用会对患者的睡眠结构产生一定的改变，提高浅睡眠的比例，减少快速动眼睡眠时间，进而不利于患者精力的恢复，甚至会对患者的记忆力造成一定的损害[18]。此外，大多数的镇静安眠类药物会使机体产生耐受性和依赖性，短期影响日间功能，长期还会形成成瘾性[19]。而随着研究的不断深入，越来越多的学者开始着力于非药物治疗失眠疗法的研究，也认识到其重要性，而认知行为疗法即是一种治疗原发性失眠症的非药物干预手段。认知行为疗法通过睡眠限制治疗、认知治疗、睡眠卫生教育三部分内容，从根本上改善患者对于睡眠的错误认知，树立正确的睡眠认识，找出引起失眠的原因并有效进行解决，从而建立程序化的睡眠行为[20-21]。其中认知疗法是相对重要的方法，主要是因失眠患者对于失眠的错误认知而放大了失眠的危害，从而将各种不良情绪均归错于失眠，导致失眠-恐惧-加重的恶性循环。而认知疗法通过纠正其错误认知、减轻焦虑情绪而达到改善睡眠的效果[22-24]。本研究显示，治疗后，观察组PSQI、HAMA、HAMD、DBAS评分改善情况均明显优于对照组(P<0.05)。提示认知行为疗法不仅能够重建患者的睡眠行为，而且能够从生理上降低患者的自主神经节律，从而使其快速入睡。

GABA能神经元存在于脑部与觉醒相关的组织结构，是一种具有抑制性功能的神经活性物质，研究认为，GABA对人体具有特殊的意义，与睡眠机制具有密切的关系，在睡眠-觉醒机制中，通过对中枢神经进行抑制而发挥调节睡眠的作用[25-26]。GABA作为脑部神经系统具有特别意义的神经递质，其在基底前脑、脑干、丘脑网状上行结构等区域均有兴奋表达，能够对机体内分泌、抗惊厥、抗焦虑、镇痛等功能进行调节[27]。GABA是一种具有较高生理活性的神经递质，在抑制和兴奋这两种状态的平衡中有特殊功用，有研究通过对睡眠障碍人群进行脑部质子磁共振波谱解析发现，其大脑中的GABA含量显著下降，也有研究认为，低水平的GABA或GABA功能异常可能是引发失眠的一个重要因素[28-29]。另外，GABA还具有改善大脑活化、癫痫和肾功能以及氨基酸新陈代谢稳定的作用，对抗大脑衰退，有助于入睡。

BDNF是一种具有神经营养作用的蛋白质，是体内含量最多、在神经系统中有广泛表达的神经营养因子，较多的临床研究已经表明BDNF的神经营养功能与神经元的睡眠有关，参与了睡眠自我平衡的调节。神经营养因子假说中提出压力引起的精神障碍可能与压力诱导的BDNF水平应激性下降有密切的关系[30-31]。睡眠与身体和心理健康均具有密切的联系，长期睡眠不足人群的机体会伴随高压力易损性，因此抑郁患者中失眠是较为常见的并发症，有研究表明，重度精神病患者(如重度抑郁)其血清BDNF水平会显著下降，并且失眠也与其血清BDNF水平的下降有关[32]。

SP是一种在细神经纤维内有广泛分布的神经肽，具有促觉醒的作用，其内源性生物活性较为复杂，在个体昼夜生物节律调节中有所参与。有研究认为，SP与睡眠和原发性失眠症之间有密切的关系，在原发性失眠症的病因和发病机制中，SP可能发挥着重要作用，其可能对睡眠-觉醒行为有着重要的影响。SP在外周主要存在于交感神经末梢，其水平的变化能够在一定程度上反映中枢的变化[33-34]。

COR是一种由肾上腺皮质束状带合成并分泌的糖皮质激素，是下丘脑-垂体-肾上腺轴的最终产物，而在失眠的机制研究中，过度觉醒理论是其重要机制，下丘脑-垂体-肾上腺轴的过度活动与过度觉醒密切相关[35]。在机体物质和能量代谢过程中，COR是调节的关键激素，其分泌能够引发机体各种生理或心理变化，而且在神经内分泌网络调节方面也具有重要的作用。失眠患者具有较高的血浆COR水平，而COR分泌的显著增加也是下丘脑-垂体-肾上腺轴过度活动的重要标志，其过度活动引起的过度觉醒，对睡眠造成多种不良影响如睡眠时间缩短、浅睡眠增加、觉醒增多等[36-37]。

NPY是由神经元合成并分泌的具有复杂内源性生物活性的肽类物质，在包括中枢神经系统在内的全身各系统中均广泛存在，具有调节睡眠的作用[38]。NPY的来源主要是交感神经释放(运动、寒冷、缺氧等刺激可促进交感神经兴奋而释放NPY)以及储存于血小板内的NPY释放(当刺激等因素导致血小板聚集时，可增加NPY释放)，是交感、副交感神经元以及椎前神经节中最重要的一种神经递质，与炎症反应、应激反应、记忆、睡眠调节等相关[39]。但中枢NPY的合成、分泌以及代谢较难测定，但有研究发现[40]，血浆NPY水平与中枢NPY水平具有较好的一致性，其为NPY系统的研究提供了一种可行途径。NPY是大脑中一种最为丰富的肽类物质，与睡眠调节机制中的兴奋性和抑制性进程相关，在原发性失眠症患者的发病机制中，NPY参与了个体睡眠的调节，可以作为原发性失眠的一个外周血液指标[41-42]。

5-HT是经临床证实的对睡眠觉醒周期具有中枢性的调控作用，参与慢波睡眠的维持，属于抑制性神经递质，具有致眠作用，其水平的变化与觉醒存在着正相关，有研究认为，支持提高5-HT神经递质的浓度能够影响中枢的神经活动，可能是治疗失眠的一个途径[43]。NE是确认的参与觉醒的一种神经递质，有研究表明，当NE系统破坏后，大脑皮层不再维持紧张性，而脑内的NE神经元对于5-HT具有抑制作用而影响睡眠，当机体NE含量下降时，其维持觉醒的功能减弱，对于5-HT的抑制作用减弱而改善睡眠[44-45]。因此，目前认为5-HT和NE均参与了睡眠的生理调节。

本研究显示，认知行为疗法联合药物治疗原发性失眠，能够更加明显地改善患者存在的外周血代谢异常或功能异常情况，其血清GABA、BDNF、SP水平以及血浆COR、NPY、5-HT、NE水平改善程度均显著优于单纯应用药物治疗，而通过对上述指标的药理作用进行分析说明，在药物治疗的基础上应用认知行为疗法，能够对患者的多个因子水平进行调节，从而达到显著改善睡眠质量的效果。

认知行为疗法联合药物治疗原发性失眠患者，不仅能够显著改善患者的睡眠质量、减少入睡时间、改善患者的精神状态，而且能够显著改善患者血液相关指标(GABA、BDNF、SP、COR、NPY、5-HT、NE)水平。