长效生长抑素类似物结合神经内镜下手术治疗生长激素大腺瘤的效果观察

魏建辉 田亚楠 张亚召

垂体生长激素腺瘤发病较为隐匿，能够不断提升患者体内GH及胰岛素样生长因子(IGF-1)水平，损害患者人体功能器官，造成患者代谢异常，对患者的生存质量产生影响，严重的甚至危及患者生命安全健康。针对垂体生长激素腺瘤通常采取手术治疗。近年来，随着神经外科技术和相应仪器设备的发展，垂体腺瘤的外科治疗在不断的完善，神经内镜下经蝶入路切除垂体生长激素腺瘤取得了临床广泛的认同，其中垂体生长激素腺瘤能否被全切是患者能否痊愈的关键。据研究表明，单纯行手术治疗无法使患者得到完全的生化缓解，单纯手术治疗后10年随访IGF-1正常率不到40%[1]。生长抑素类药物能够对垂体生长激素腺瘤起到抑制作用，增加手术全切率；另一方面，生长抑素类药物能够有效地提升患者的生化缓解率。本文通过回顾性分析98例生长激素大腺瘤患者的临床资料，探究长效生长抑素类似物结合神经内镜下治疗生长激素大腺瘤的效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2014年12月至2016年12月我院收治生长激素大腺瘤患者的98例患者为研究对象,其中男性47例，女性51例，年龄32～57岁，平均年龄(40.9±8.9)岁，病程2～7年，行长效生长抑素类似物结合神经内镜治疗的患者作为观察组，单纯进行手术治疗的患者作为对照组。观察组患者男性21例、女性23例，肿瘤性质：实性36例、囊性5例、混合性3例。对照组患者男性26例、女性28例；肿瘤性质：实性43例、囊性6例、混合性5例。2组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①符合生长激素大腺瘤的诊断标准；②垂体腺瘤直径>1 cm；排除标准：①患有精神疾病、心血管疾病等基础性疾病的患者；②孕妇、妊娠期妇女以及对药物过敏的患者。本研究已通过本院伦理委员会审核同意，患者及其家属均签署知情协议书。

1.2 治疗方法

术前对2组患者进行OGTT试验，通过静脉采血定量测定患者生长激素谷值及血糖峰值、胰岛素样生长因子1(IGF-1)，同时测定2组患者空腹甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、促甲状腺激素 (TSH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)的水平，行垂体磁共振对患者进行扫描，测定并记录患者垂体腺瘤直径、肿瘤性质。观察组患者术前通过皮下注射索马杜林(IpsenPharma Biotech；注册证号H20140587；1次/14 d)，连续用药3个月后，对观察组患者进行经鼻一蝶窦入路切除生长激素大腺瘤。对照组患者则单纯进行经鼻一蝶窦入路切除生长激素大腺瘤。术后对2组患者进行相同的常规护理，对比2组患者肿瘤全切率以及2组患者术后GH缓解情况。2组患者术后3个月进行复查，再次测定2组患者的各项指标，比较2组患者手术前后各项指标变化情况，以及比较2组患者术后的各项指标变化情况，同时统计并记录患者术后有无并发症发生。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0软件对研究中得到的数据进行统计学分析。2组患者计量数据比较采用t检验，2组患者计数数据比较用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般资料对比

2组患者在性别、年龄、病程、肿瘤性质方面均无明显差异，P>0.05。见表1。

表1 2组患者一般资料对比

2.2 2组患者手术前后各项指标变化情况

观察组患者术后GH谷值、TG、LDL、HDL、ACTH值相对术前均有所改善，对照组患者GH谷值、TG、TSH、ACTH值相对术前有所改善，观察组患者GH谷值相对于对照组患者GH谷值下降更为明显，P<0.05。见表2。

2.3 2组患者手术后资料对比

2组患者术后并发症发生情况差异不具有统计学意义(P>0.05)。观察组患者肿瘤全切率高于对照组患者，且术后GH缓解情况同样优于对照组患者，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 2组患者手术前后各项指标变化情况

注：#为术后与对照组比较，P<0.05。

表3 2组患者手术后资料对比(例，%)

3 讨论

GH垂体瘤能够引起患者肢端肥大，其主要原因是患者GH过度分泌，体内胰岛素样生长因子1(IGF-1)水平过高，导致患者全身骨骼系统及软组织增生。GH垂体瘤在临床上较为少见，据研究，既往认为患病率40～70/100万，发病率为3～4/100万[2]，且多数患者确诊时已至中晚期，在影像学上多表现为大腺瘤。据研究发现，肢端肥大症通常合并多种代谢紊乱。据研究表明，肢端肥大症引起的代谢紊乱主要以糖、脂代谢紊乱为主，约40%合并糖尿病，25%合并脂代谢紊乱[3]，更为严重的是损害患者多器官功能，增加患者心血管系统疾病发病可能性，严重影响患者的生存质量，甚至威胁到患者的生命安全。

据研究，传统的经蝶垂体腺瘤切除术进行治疗大腺瘤的生化缓解率也不足50%[4]。神经内镜的优势：手术创伤小、术后恢复快，并发症少[5]。通过内镜经鼻蝶入路切除垂体腺瘤治疗患者GH垂体瘤，能够减小手术对患者造成的损害，降低患者术后并发症发生的可能性。另一方面相较于传统的经蝶垂体腺瘤切除术，内镜下经鼻蝶入路切除垂体腺瘤具有视野广、视距近、视角多等优势，能够增加手术全切率。本研究中，观察组患者全切率为72.73%，对照组患者为53.70%，与上述得出结论一致。但是据新近研究显示，应用神经内镜技术切除垂体生长激素腺瘤，生化缓解率为42%～68%[6-7]。本研究中，患者GH水平得到缓解的占81.82%，单纯行手术治疗的患者GH水平得到缓解为57.41%。由此可见，SSA联合神经内镜相对于患者单独行手术治疗效果更为显著。由此可见，目前单靠手术治疗无法使患者完全得到治愈，部分患者的GH和IGF-1水平的升高可能仅仅由于体内少量肿瘤细胞残留而引起的。

pi3k是一类特异的催化磷脂酶酰肌醇脂物质的激酶，akt是一种丝氨酸激酶,患有垂体腺瘤的患者体内pi3k的表现明显上调，第二信使pip3明显增多，激活更多下游靶分子，对atk作用尤为明显，从而活化该信号通路，调节细胞的增殖、分化、凋亡及侵袭[8]。据研究，SSA通过抑制pi3k通路，可以有效的抑制分泌和肿瘤增殖[9]。另一方面SSA可以与生长抑素受体亚型结合，抑制GH分泌并降低血液中IGF-1水平，缓解肢端肥大症状及合并症严重程度，且长效SSA既保留了其生物活性，又延长了半衰期[10]。本研究通过观察组患者行SSA联合神经内镜治疗后，患者体内GH水平为(15.3±12.1)ng/ml，较术前有了显著下降，而对照组单纯行手术治疗，术后患者体内GH水平为(26.7±20.4)ng/ml。可见，SSA对于抑制GH分泌有重要意义。过多的生长激素分泌可增加多器官胰岛素抵抗，干扰胰岛素与受体结合，导致患者血糖水平升高。而SSA可以抑制胰高血糖素和胰岛素的释放，降低患者体内血糖水平，本研究中血糖变化不明显，可能由于研究周期较短，样本数量较小导致，也有可能是由于患者体内GH水平长期过高，胰岛素受体受影响程度较深，短期内难以得到缓解。过量的生长激素可过度激活激素敏感的脂肪酶、促进脂肪酸分解和氧化[11]。据研究发现，肢端肥大患者中血脂浓度升高，可能与脂肪分解活跃、血中游离脂肪酸浓度增加有关[12]。SSA可以降低胰腺脂肪分化相关蛋白(ADFP)的水平，而ADFP含量降低能显著改善脂类代谢[13]。本研究中，观察组患者术后TG水平为(1.3±0.7)mmol/l，LDL为(2.3±0.6)mmol/l，HDL为(1.4±0.2)mmol/l，相较于术前都有了较为显著的下降。对照组患者则仅TG水平取得了较为显著的下降。垂体腺瘤具有明显占位效应，尤其是垂体大腺瘤常因压迫正常垂体组织而导致垂体功能低下[14]。本研究中，患者术后体内TSH、ACTH水平均高于术前，由此可见，患者部分垂体功能逐渐恢复正常。

综上，SSA结合神经内镜下手术治疗效果显著，对于治疗生长激素大腺瘤具有重要意义。但是目前对于SSA的使用时间仍然存在争议，需要进行长期和更加细致的研究随访。