慢性阻塞性肺疾病合并肺癌患者的IL-6、IL-8与TNF-α的差异

李林 杨智晖 刘青 梁瑞凯 梁瑞景 冯海利 侯亮 林飞刚

1河北省老年病医院呼吸内科,石家庄 050011；2武安市第一人民医院病理科 056300

COPD、肺癌均是呼吸系统发病率、病死率较高的疾病,且COPD 可增加肺癌的风险,是肺癌发病独立风险因素之一,2种疾病均与肺部对有害气体或颗粒的异常炎症反应有关,有研究报道[1],炎性因子在炎症和肿瘤中均发挥重要作用,COPD所致的慢性炎症,可引起的肺部反复损伤和修复可增强潜在细胞遗传错误、上皮间质的转化,最终导致肺癌的发生。因此,对COPD 患者检测炎症细胞因子,对肺癌早期筛查有积极价值。本研究将对近年我院收治的COPD 患者和COPD 合并肺癌患者的临床资料进行回顾性分析,通过检测炎性因子IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α),以分析其在诱导COPD 致肺癌发生的作用,并为临床早期筛查肺癌提供理论依据,现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2015年4～10月期间河北省老年病医院呼吸内科收治的稳定期COPD 合并肺癌患者41例作为试验组,其中男21例,女20例;年龄(62.9±2.7)岁,年龄范围为45～73岁。选取病例均符合2015慢性阻塞性肺疾病全球倡议及原发性肺癌诊疗规范(2015年版)的诊断标准[2-3],且经纤维支气管镜穿刺活检或经细胞学、病理学检查确诊为肺癌,根据最终病理学结果制定TNM 临床分期：Ⅱ期11期,Ⅲ期14例,Ⅳ期16例;伴有淋巴结转移19例。另取同期到院收治的稳定期COPD 患者41 例作为对照组,其中男23例,女18例;年龄(63.4±2.5)岁,年龄范围为47～75岁;COPD 病程(10.3±2.1)年,病程范围为5～17年。选取病例均符合2015慢性阻塞性肺疾病全球倡议的诊断标准[2],且经临床症状、肺功能检查、血气检查确诊。排除预期生存期＜6个月、继发性肺癌、认知功能障碍、精神疾病史、合并心肝肾严重功能障碍者、肺结核、支气管哮喘、支气管扩张、慢性支气管炎、肺炎、肺部良性肿瘤、临床资料不全、近3个月使用糖皮质激素类药物及免疫抑制剂、正接受其他临床试验研究者。本研究符合《赫尔辛基宣言》的原则,且经患者及家属同意并签署知情同意书。2组一般资料比较,差异无统计学意义,具有可比性。

1.2 方法 所有患者于清晨取空腹状态下的外周血4 ml,置于干燥试管内,离心半径5 cm,3 000 r/min离心10 min后取上清液,分装后置于-20 ℃冰箱中储存。采用日本东芝电气公司BIORAD Model 550型酶标仪,酶联免疫吸附试验法检测IL-6、IL-8、TNF-α,酶联免疫吸附试验试剂盒型号均为96T/48T,检测步骤均严格按照试剂盒说明书操作。

1.3 观察指标(1)观察对比2组IL-6、IL-8、TNF-α水平;(2)记录试验组不同分期及是否伴有淋巴结转移患者的IL-6、IL-8、TNF-α水平。

1.4 统计学分析 所有数据用SPSS 21.0软件进行统计分析,计量资料均以±s表示,组间比较采用t检验,多组间比较采用F检验方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组炎性因子检测结果对比 试验组的IL-6、IL-8、TNF-α水平均高于对照组,组间比较均有统计学意义(P值均＜0.05)。见表1。

表1 2组IL-6、IL-8、TNF-α水平比较(ng/L,±s)

表1 2组IL-6、IL-8、TNF-α水平比较(ng/L,±s)

注：TNF-α为肿瘤坏死因子α

组别 例数 IL-6 IL-8 TNF-α试验组 41 186.73±0.92 298.28±27.81 147.51±2.32对照组 41 20.92±22.67 45.47±153.94 86.04±1.05 t 值 25.474 30.941 22.982 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 试验组不同TNM 分期炎性因子检测结果试验组TNM Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的IL-6、IL-8、TNF-α水平随着临床分期进展而明显升高,不同分期组间比较差异均有统计学意义(P值均＜0.05)。见表2。

表2 试验组不同TNM 分期IL-6、IL-8、TNF-α水平比较(ng/L,±s)

表2 试验组不同TNM 分期IL-6、IL-8、TNF-α水平比较(ng/L,±s)

注：TNF-α为肿瘤坏死因子α;与Ⅱ期比较,a P ＜0.05,b P ＜0.01;与Ⅲ期比较,c P ＜0.01

TNM 分期 例数 IL-6 IL-8 TNF-αⅡ期 11 145.84±22.39 195.84±28.54 84.63±21.96Ⅲ期 14 179.36±21.47a 250.37±30.36a 134.92±32.64aⅣ期 16 219.97±25.93bc 375.62±50.67bc 189.73±34.82bc F 值 15.320 23.558 21.418 P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.3 试验组是否伴淋巴结转移患者IL-6、IL-8、TNF-α水平的比较 试验组伴淋巴结转移的IL-6、IL-8、TNF-α水平高于无淋巴结转移,差异均有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 试验组是否伴淋巴结转移患者IL-6、IL-8、TNF-α水平比较(±s,ng/L)

表3 试验组是否伴淋巴结转移患者IL-6、IL-8、TNF-α水平比较(±s,ng/L)

注：TNF-α为肿瘤坏死因子α

淋巴结转移 例数 IL-6 IL-8 TNF-α有 19 214.36±25.39 325.93±29.36 168.34±27.87 22 175.32±22.05 244.67±30.33 124.08±22.09 t 值 15.024 11.671 8.354无P 值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

3 讨论

近年来,随着工业空气污染及吸烟等不良嗜好的影响,吸入人体肺部的有害气体及颗粒物急剧增加,继而引起慢性气道炎症,并导致COPD 和肺癌发病率、病死率逐年增高。其中COPD 是我国呼吸系统常见病、多发病,是呼吸系统疾病重要死因之一;而肺癌已成为全球常见恶性肿瘤,跃居各癌症之首[4-5]。

有研究报道[6～7],COPD 是肺癌的独立危险因素,而肺癌亦是COPD,尤其是轻中度COPD 常见合并症和死亡因素。另据相关流行病学调查显示[8],有50%～70%肺癌患者合并COPD,而COPD 会使肺癌发生概率增加4～5 倍,此外,COPD 合并肺癌者病情进展比单纯肺癌者更快。因此,COPD 与肺癌发生的相关性逐渐成为临床医师重点研究课题。尽管COPD 促进肺癌发生、发展的机制尚未完全明确,但美国心肺血液系统学会、美国癌症学会、欧洲肿瘤内科学会均指出[9～10],慢性炎症是COPD 和肺癌共有的病理生理特征,同时,基于肿瘤往往发生于慢性炎症部位及肿瘤活检组织,并常常能检测到炎症细胞的现象,因此,COPD 炎症反应被认为与肿瘤密切相关。

另有学者指出,肺部各类炎性细胞及其释放的炎症因子、诱导的炎症反应等均可促进炎症介质等肺部分泌物堵塞气管,影响肺部换气功能,并逐渐转化为以气流受限为特征的肺部疾病,即COPD,而COPD 以各种炎症细胞及炎症因子参与的慢性炎症为基础,会对细胞正常生理活动产生干扰,如：促进细胞的增殖分化、诱导上皮细胞发生上皮间质转化等,为肿瘤细胞生长提供了内环境,肿瘤细胞在慢性炎症中产生免疫因子不识别的情况,从而易导致肺癌的发生[11];同时,慢性呼吸道炎症引起支气管上皮细胞和肺部微环境的转变,形成一个有利于肿瘤发生的环境,慢性持续性的炎症亦可以刺激静止的支气管干细胞增殖并导致肺上皮细胞的癌变[12];此外,COPD 炎症反应可出现在细胞恶变之前诱导肿瘤发生,恶变引起炎症微环境可促进肿瘤发展,炎症又有助于肿瘤的扩散和转移,因此,COPD 所致的炎症反应持续时间越长,肿瘤的发生、发展及转移的危险性就越高[13]。

炎性因子在COPD 和COPD 合并肺癌中均发挥重要作用,与肺癌密切相关的促炎因子主要有IL、TNF-α、转化生长因子β、环氧化酶2等,其中炎症因子IL-6、IL-8、TNF-α 可参与到COPD疾病进程中,通过诱导炎症细胞迁徙,刺激炎症因子释放、激化氧化反应,继而可引发COPD 发生及进展[14];同时,IL-6、IL-8、TNF-α 还可直接或间接诱导气道上皮细胞增殖分化,调节细胞周期,破坏细胞外基质,正反馈激活转录因子,促进更多的炎性因子产生,以维持肺部炎性微环境,使支气管上皮细胞转化为间质细胞[15];各细胞因子引起信号级联反应,促进肺部慢性炎症细胞增殖和组织损伤,继而促使STAT3、STAT1及其他分子的募集与活化,促进肺癌细胞的生长,并可经细胞核因子κB介导的Snail稳定而诱导上皮间质转化过程,促进肿瘤细胞的迁移及侵袭,且可通过巨噬细胞中的细胞核因子κB 和STAT3调控促血管生成因子,促进肺癌的发生[16-17]。本研究结果显示,试验组的IL-6、IL-8、TNF-α水平均高于对照组。试验组TNM Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期的IL-6、IL-8、TNF-α水平随着临床分期进展而递增,且试验组伴淋巴结转移的IL-6、IL-8、TNF-α水平高于无淋巴结转移。结果提示,相较于单纯COPD 患者,COPD 合并肺癌患者的IL-6、IL-8、TNF-α 水平更高,后者可促进肺癌的生长及转移。

IL-6、IL-8、TNF-α 参与到COPD 和COPD合并肺癌的发生及发展中,肺部局部组织慢性炎症发展为COPD,而COPD 可在炎性因子刺激下会向肺癌方向发展,并与肺癌进展及转移关系密切,通过对肺癌高危人群早期筛查相关炎性因子,对于肺癌的预防及诊治有一定的意义。但炎症与肺癌之间的关系极为复杂,其信号通路并非独立单一,而是互相促进,从而表现为一个网络结构。目前对于其网络的运作机制尚不完全明确,仍需大样本、随机对照双盲试验,以进一步深入研究其作用机制,从而为早期预防癌症提供参考。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突