早期与延迟介入治疗对颅内破裂动脉瘤患者的疗效和DCI发生率的差异

李传玉 黄海能 黄华东 符黄德 罗起胜 罗琨祥 覃成箭 栗学玉郑传华 蓝川琉 贺献贵 王向宇

颅内动脉瘤（intracranial aneurysm，IA）是导致颅内出血较为常见的原因，而且可导致蛛网膜下腔自发性出血，故临床上也将此类疾病称为动脉瘤性蛛网膜下腔出血（aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH）[1]。大量临床资料显示，介入栓塞由于创伤小、术后恢复快等特点，广泛使用于IA破裂的治疗[2,3]。迟发性脑缺血（delayed cerebral ischemia，DCI）是导致此类患者治疗效果下降甚至死亡的主要原因，而目前临床上针对不同治疗时机对患者术后DCI发生率的影响研究不多，且结论各不一致[4-5]。故本次研究通过对比早期及延迟介入治疗IA破裂性出血患者的疗效，并分析手术时机对患者术后DCI发生率的影响，为此种治疗方式提供临床数据。

资料与方法

一、一般资料

回顾性分析右江民族医学院附属医院神经外科自2014年1月至2018年6月行介入治疗的颅内破裂动脉瘤患者的临床资料。纳入标准：（1）符合国家卫生计生委脑卒中防治工程编写委员会2016年颁布的《中国动脉瘤性蛛网膜下腔出血诊疗指导规范》中关于aSAH的诊断，且有介入治疗指征[6,7]；（2）于本院进行介入栓塞治疗；（3）病历资料完整。排除标准：（1）凝血功能障碍；（2）全身感染合并严重肝肾功能不全；（3）本次发病前有脑卒中病史；（4）其他原因导致的SAH；（5）本次治疗前接受过其他治疗；（6）合并肿瘤等严重的全身性慢性疾病。本组患者98例，根据手术时机的不同将患者分为2组：行介入栓塞术时间距发病≤72 h为早期组（57例），介入时间距发病＞72 h为延迟组 （41例），2组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具体内容见表1。

二、治疗方法

介入栓塞术：常规完善术前相关检查，排除手术禁忌证，术前影像学检查（如CTA或DSA）初步确定颅内动脉瘤的位置、大小、瘤颈及其与邻近分支血管的关系。经与患者家属充分沟通手术必要性、手术方式、治疗费用、手术风险及可能出现的并发症、预后等情况，均表示理解并签署手术同意书后即可尽快安排手术。手术经过：常规选用气管插管全身麻醉，麻醉成功后经股动脉穿刺，经微导丝引导下缓慢置入导引导管，至颈内动脉C2段近端或椎动脉V2段末端，对患者进行肝素化处理，行载瘤动脉3D造影，再次确定动脉瘤大小、是否有子囊、动脉瘤指向、瘤颈及其与载瘤动脉和邻近分支血管的关系，选择合适的最佳工作角度 （能显示瘤颈及其与载瘤动脉和邻近分支血管的关系），并根据瘤体大小选择微导管型号，根据瘤体和瘤颈比例选择微弹簧圈。而后根据路径图将微导管头端置入动脉瘤内并调整至最佳位置，并将微弹簧圈置入，保证填塞尽量紧密。完成栓塞后退出导丝，期间应检测栓塞效果及载瘤动脉的通畅程度。完成检测后退出导管及动脉鞘，敷料包扎后压迫股动脉止血，并局部予以沙袋压迫6~8 h。术后常规监测神志、瞳孔、生命体征、肢体活动等情况，并持续泵注3~5 d尼莫地平注射液（Bayer Schering Pharma AG， 批号：J20100002） 4~6 mL/h，以防止脑血管痉挛，同时注意维持患者水电解质平衡、水化促进造影剂排泄等治疗，对于急性期患者术后采取反复腰穿术或腰大池引流术持续引流血性脑脊液。而对于术后脑积水和脑室内出血患者行脑室外引流约1周，并根据具体情况选择相应治疗措施。对于血清蛋白低于35 g/L的患者则静脉滴注人血白蛋白 50 mL，10 g/次，2 次/d。

表1 2组患者基线资料比较

三、观察指标及评价标准

比较2组患者治疗效果，术后并发症及预后情况之间的差异。通过美国国立卫生研究院脑卒中量表 （National Institute of Health stroke scale，NIHSS）评分对患者术后神经功能受损情况进行评价，对比2组患者入院时及介入治疗后2周的NIHSS评分以及介入栓塞的程度，评价患者治疗效果。根据Raymond分级将栓塞程度分为3个等级：（1）完全栓塞：检查瘤腔及瘤颈无造影剂充盈；（2）大部分栓塞：瘤颈部分或完全被造影剂充盈；（3）部分栓塞：瘤腔内出现造影剂充盈。

通过GOS评分评价患者预后，分为4个等级：（1）良好，GOS 5 分；（2）中残，GOS 3~4 分；（3）重残，GOS 1~2 分；（4）死亡，GOS 0 分。

通过巴塞尔指数（Barthel index，BI）评价患者术后3个月时自理能力情况，根据患者平时生活中常见的10项内容进行评价，总分100分，得分与自理能力呈正相关[9]。

四、诊断标准

DCI标准[10-11]：aSAH 后，除再发出血、脑水肿、脑积水及手术等原因，且不能由实验室结果（如电解质紊乱）、电生理（如癫痫）或其他影像学显示（如动脉瘤再破裂出血、脑积水）的异常情况来解释的迟发神经功能缺损（如偏瘫、失语、意识障碍等）。

五、统计学分析

采用SPSS22.0分析对比试验数据，计量资料表示采用均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用t检验；计数资料表示采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验、校正χ2检验和Fisher确切概率法。通过单因素分析筛选出对DCI发生有统计学意义的影响因素作为自变量，将是否发生DCI作为因变量，进行多因素Logistic回归分析筛选出影响DCI发生的独立危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、2组患者治疗效果比较

2组患者治疗前NIHSS评分差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后NIHSS评分均较术前差异有统计学意义（P＜0.05），治疗2周时2组NIHSS评分差异无统计学意义（P＞0.05）。早期组完全栓塞率显著高于延迟组，差异有统计学意义（P＜0.05），但大部分和部分栓塞程度的发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05），具体信息见表 2。

表2 2组患者治疗效果比较（Mean±SD）

二、2组患者术后并发症情况比较

2组患者术后DCI、CVS、再破裂出血、脑积水、下肢静脉血栓、电解质紊乱、肺部感染及癫痫发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05，表 3）。

三、2组患者随访3个月时预后情况比较

早期组随访3个月时预后BI评分显著高于延迟组，差异有统计学意义（P＜0.05），早期组预后良好

表3 2组患者术后并发症情况比较[例（%）]

率显著高于延迟组，差异具有统计学意义（P＜0.05），但是2组患者随访3个月时中、重残率及死亡率之间差异无统计学意义（P＞0.05），具体信息见表4。

表4 2组患者随访3个月时预后情况比较

四、术后DCI发生的单因素分析

2组患者性别构成、年龄、手术时机、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史、低钠血症、动脉瘤位置、大小及数量的比较差异无统计学意义（P＞0.05），而DCI患者 Fisher分级Ⅲ~Ⅳ、Hunt-Hess分级Ⅲ~Ⅴ、WFNS分级Ⅲ~Ⅴ及低蛋白血症发生率显著高于无DCI患者，差异具有统计学意义（P＜0.05，表 5）。

五、导致患者治疗后DCI发生的多因素Logistic分析结果

将单因素分析中具有统计学意义的因素纳入多因素分析中，低蛋白血症、Fisher分级Ⅲ~Ⅳ及WFNS分级Ⅲ~Ⅴ级是DCI发生的独立危险因素（P＜0.05）（表 6）。

讨 论

目前对于aSAH患者治疗方式较多，根据国内外研究显示，对于有明确手术指征的患者行介入治疗效果相对较好，且安全性也相对较高，故目前已经逐渐成为aSAH的主流治疗手段[12]。而此类患者通常发病后病情进展迅速，故对于此类患者应尽早行介入栓塞术，在章雁和杨晓明[13]的研究中提示，早期对aSAH患者行介入栓塞治疗能有效改善患者预后。同其他介入治疗类似，并发症是导致患者治疗效果不佳，且影响患者预后的重要因素之一，而DCI作为其中较为常见的并发症，会导致患者术后神经功能损伤加重，甚至导致患者死亡[14]。

表5 导致患者术后DCI发生的单因素分析结果[例（%）]

表6 导致患者术后DCI发生的多因素Logistic分析结果

本研究结果显示，2组患者治疗后NIHSS评分均显著下降，但治疗后2周时NIHSS评分之间无显著差异，说明治疗时机对患者术后神经功能损伤无显著影响。但是在对患者术后栓塞程度的比较结果却显示，早期组完全栓塞率显著高于延迟组，这说明早期介入治疗能有效提升IA的栓塞效果，笔者认为主要原因可能是因为早期出血后尚未发生红细胞溶解，故血管内氧合血红蛋白尚未过多释放，从而避免患者CVS的发生，且出血早期患者局部炎性反应较低，血流动力学也相对较好，能有效降低介入的阻力及难度，故栓塞效果相对较好。在Pegoli等[15]的研究中提出，栓塞效果对患者预后有显著的影响，而本次研究结果也显示早期介入组患者随访3个月时预后良好率及BI评分显著高于延迟介入组。但是在针对2组患者术后CVS发生率的比较没有显著差异，笔者认为主要有以下几点原因：（1）由于不同时机介入栓塞术均能有效解决AN破裂出血的问题，从而避免了由于出血导致的血管活性物质的释放，从而有效地减少了患者CVS的发生；（2）介入术后泵注钙离子拮抗剂尼莫地平及有效的抗炎抗感染治疗能有效减少CVS的发生率[16]；（3）由于本次研究样本量较少，尚不能反映出明显的差异。而针对IA术后动脉瘤再破裂出血的研究结果显示，2组患者动脉瘤再破裂出血发生率并无显著差异，笔者认为，虽然早期介入能避免由于CVS导致的栓塞困难，可能更有效地避免术后再出血的发生，但是由于其影响因素相对较多，故可以将动脉瘤再破裂出血的影响因素分析纳入今后的研究范畴。随后的研究结果显示，2组患者脑积水、下肢静脉血栓、电解质紊乱、肺部感染及癫痫发生率无显著差异，说明手术时机并不会影响患者术后并发症的发生，但是这一结果也反应了此术式的并发症发生率相对较高，应该在今后的治疗中针对性地采取预防措施，进一步降低术后并发症的发生率。

本次研究中患者治疗后DCI发生率为12.44%，与Behrouz等[17]结果相类似。而患者DCI发生率以及相关单因子影响因素的分析结果显示Fisher分级Ⅲ~Ⅳ、Hunt-Hess分级Ⅲ~Ⅴ、WFNS分级Ⅲ~Ⅴ及低蛋白血症发生率显著高于无DCI患者，而且之后的多因素分析结果也显示低蛋白血症、Fisher分级Ⅲ~Ⅳ及WFNS分级Ⅲ~Ⅴ级是DCI发生的独立危险因素。Fisher分级是通过影像学资料结果中对患者出血情况及发生CVS的危险性提进行有效评价，分级越高则CVS发生率越高[18]。在Veldeman等[19]的研究中提示CVS是导致患者DCI的主要原因。以上说明Fisher分级能作为术后DCI发生率的独立影响因素。WFNS评分主要是根据患者入院时GSC评分、神经功能损伤情况综合进行评价的数据，故其能全面地反应患者病情的严重性，而国内外多个研究也显示，此项分级与aSAH患者术后DCI的发生率密切相关[20]。而血清白蛋白能够通过增加血管内皮舒张因子的释放及NO的合成，减轻颅内血管由于损伤导致的炎性反应，与此同时白蛋白还能够维持机体水盐代谢平衡，从而减轻脑组织水肿的情况，改善脑血管微循环，降低CVS的发生率，从而进一步减少DCI的发生。马修尧等[21]的研究结果显示aSAH患者由于饮食较差、脏器功能弱化以及应激反应等因素会导致低蛋白血症，从而导致DCI的发生，这与本研究结果类似。而以往有研究结果显示Hunt-Hess分级是影响患者术后DCI发生率的独立危险因素[10]。但是本次研究中却否定了这一观点，笔者认为Hunt-Hess分级是根据患者症状和体征来评价aSAH患者的病情，而其有可能是通过其他途径间接导致DCI发生率升高，而针对此项结果的猜想，还需要进行大样本量的分析来得出确定结论。

综上所述，介入治疗对颅内破裂动脉瘤患者治疗效果相对较好，但是早期介入能提升栓塞效果的同时有效改善患者预后，但是对患者术后DCI发生率的影响不显著，而导致患者术后DCI的独立危险因素为低蛋白血症、Fisher分级及WFNS分级。