儿童难治性肺炎支原体肺炎的临床特征及高危因素分析

曲百娜， 迟磊， 朱紫微， 黄燕

肺炎支原体肺炎(mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP)是由肺炎支原体(mycoplasma pneumonia，MP)感染引起的主要通过飞沫和直接接触感染的一种常见的儿童下呼吸道疾病。据国内外研究报道MPP的发病率存在较大的差异(9.6%～66.7%)[1-2]，其发病率在流行季节占儿童社区获得性肺炎的10%～30%[3-4]。一般认为，MPP是一种自限性疾病，但近年来越来越多的报道显示部分病例可进展为难治性肺炎支原体肺炎(refractory mycoplasma pneumonia pneumonia，RMPP)，且发生率有逐年增加趋势[5-6]。RMPP病情进展迅速，可合并严重的肺内、肺外并发症[7-8]，易迁延不愈，甚至有死亡的报道[9-10]，这不仅让患儿忍受着巨大的生理和心理折磨，也给患儿家庭和社会带来了巨大的心理及经济负担。临床上，由于对RMPP认识不足，导致漏诊、漏治，延误治疗时机，过度应用高等级抗生素或者不规范使用糖皮质激素的案例时有发生。本研究旨在通过比较RMPP与普通肺炎支原体肺炎(general mycoplasma pneumoniae pneumonia，GMPP)临床特征的差异性，为RMPP的早期发现、早期诊断、早起干预提供一定的理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年10月至2017年9月大连市儿童医院呼吸科收治住院的MPP患儿203例为研究对象，其中RMPP组70例，GMPP组133例。RMPP组中男34例，女36例。GMPP组中男60例，女73例。两组患儿在性别方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参照《儿童肺炎支原体肺炎诊治专家共识(2015年版)》《儿童社区获得性肺炎管理指南(2013修订)》中GMPP和RMPP的诊断标准[11-12]。

1.3 纳入标准 (1)符合RMPP和GMPP诊断标准；(2)年龄<18周岁；(3)本研究经伦理委员会同意，且患儿家属知情同意。

1.4 排除标准 (1)有基础代谢障碍、免疫功能低下或重大慢性消耗疾病等基础性疾病；(2)既往有喘息病史或被确诊为哮喘者；(3)早产儿；(4)资料不全者。

1.5 观察指标 病史采集(性别、年龄、发病季节、发热持续时间、发热峰值、发热间隔、有无喘息、并发症等)；影像学检查，实验室指标[白细胞计数、中性粒细胞比例、血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、降钙素原(procalcitonin，PCT)、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)]测定，治疗情况及住院时间。

2 结果

2.1 RMPP组和GMPP组临床特征比较 见表1。

表1 RMPP组与GMPP组临床特征比较

表1可见，RMPP组在发病年龄、发热持续时间、发热峰值、发热间隔、合并发热伴随症状的比例、住院时间及肺外并发症的比例较GMPP组相比，差异均有统计学意义(P<0.01)。RMPP组患儿年龄偏大，发热持续时间、发热峰值、住院时间均长，易合并发热伴随症状，主要为寒战、畏寒等表现，易合并肺外并发症。

2.2 RMPP组和GMPP组实验室指标及影像学比较 分别见表2、3。RMPP组实验室指标中中性粒细胞比例、LDH、CRP水平显著高于GMPP组，差异均有统计学意义(P<0.01)。两组患儿白细胞计数和PCT比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表2 RMPP组与GMPP组实验室指标比较

表3 RMPP组与GMPP组影像学特征比较[n(%)]

表3可见，RMPP组影像学特征为大叶性肺炎患儿的比例、合并胸腔积液患儿的比例显著高于GMPP组，支气管肺炎患儿的比例显著低于GMPP组，差异均有统计学意义(P<0.01)。RMPP组患儿影像学表现多以大叶性肺炎为主，易合并胸腔积液。

2.3 多因素Logistic回归分析结果 发热持续时间、发热间隔、合并发热伴随症状(畏寒、寒战等)、住院时间为RMPP的高危因素。发热持续时间、住院时间越长，发热间隔越短以及合并发热伴随症状，与RMPP的相关性越高。见表4。

表4 多因素Logistic回归分析

3 讨论

MP是导致儿童患有呼吸道疾病，尤其是社区获得性肺炎的主要病原体之一。虽然一直以来均认为MP感染致病是一种自限性过程，但近年来关于RMPP的呈增多趋势。RMPP病史长，病情重，所以早期识别尤为重要。

本文通过回顾性研究分析了符合纳入标准的203例MPP患儿的临床表现、影像学及实验室特点，来探讨相关因素对RMPP的预测价值。本研究结果表明MPP男女之比为0.86∶1，这与崔京涛等[13]研究结果一致，这可能是因为女性患者较男性更易就诊，也可能是因为女性患者较男性更容易患MPP。MPP在各个年龄段均可以发病，但以学龄期发病率最高，有报道显示≥6岁儿童MP的检出率高达62.00%[14]。本研究结果与其一致，MPP平均年龄为(6.26±3.09)岁，相比较而言，随着年龄的增长，免疫系统发育的更为成熟，同时针对病原菌所产生的免疫应答更为剧烈，也更易产生过度免疫应答对机体造成损伤，这或许有助于RMPP的发生。

目前认为RMPP的主要发病机制可能与对阿奇霉素等大环内酯类药物耐药，过度免疫应答，混合感染，有基础疾病等有关，而免疫功能紊乱是研究的热点[5，15-19]。有研究显示RMPP平均发热时间高于GMPP[8，20]，本研究结果与其一致，本研究结果显示RMPP组患儿的平均发热时间、发热峰值高于GMPP组，发热间隔时间低于GMPP组，差异有统计学意义。这可能与MP侵入机体且通过黏附作用促进气道上皮合成并分泌相关细胞因子过程中，RMPP发生了更为剧烈和持久的免疫反应有关。同时本研究结果还表明RMPP组更易出现发热伴有畏寒/寒战等伴随症状。本研究结果还显示RMPP组与GMPP组喘息发生概率无统计学意义，考虑可能与本研究排出了本身有反复喘息病史的患儿有关。

众所周知，MP感染所致的影像学表现多种多样，这可能是病原微生物对机体的直接损伤作用和强烈的免疫反应所致[21-22]。本研究表明MPP、RMPP及GMPP影像学表现均以大叶性肺炎为主，但RMPP组大叶性肺炎发生率明显高于GMPP组，这与以往研究一致[15]。RMPP组胸腔积液发生率高于GMPP组。胸腔积液多为病原体侵入机体诱发过度免疫所致的浆液纤维素性渗出，本研究结果提示RMPP可能发生了比GMPP更为剧烈的免疫应答，从而导致肺部损伤重及炎症渗出，因此当有广泛肺实变合并胸腔积液并发症时，需警惕RMPP的发生。广泛肺实变表现可能是RMPP重要的预测指标之一。

目前有许多研究报道显示，中性粒细胞比例、LDH和CRP是MPP严重程度的预测指标，而RMPP组与GMPP组白细胞计数平均表达水平一般差异性不大[23-26]，且当LDH>300 IU/L、CRP>40 mg/L可能对对早期识别RMPP有指导意义[16，26]。同时我们研究也表明RMPP组与GMPP组白细胞计数水平差异无统计学意义。PCT是一种全身炎症反应标志物，在临床上当其值>0.5 μg/L，常提示有较严重的细菌感染，本研究表明RMPP组与GMPP组PCT平均表达水平差异无统计学意义，但RMPP组较GMPP组明显升高，这与国内王臻等[16]研究结果不一致，这可能与本研究未排除其他病原菌感染有关，也可能与王臻等研究样本较少有关。

本研究通过多因素Logistic回归分析，我们发现发热持续时间、发热间隔、合并发热伴随症状(畏寒、寒战等)、住院时间为RMPP的高危因素。当出现上述症状时需尽早向家长交待病情的严重性，酌情给予干预，以期减少后遗症的发生。

本研究的新颖之处是从临床实际病例着手，系统的比较分析了较大样本的GMPP和RMPP的差异之处，并排除了混杂因素的干扰，为RMPP的早期识别和治疗提供了有力依据，具有一定的创新性和实践性。但因此研究为回顾性研究，可能会产生一定的偏倚，在今后工作中应进一步开展长期多中心、大样本的前瞻性研究，并进一步探讨临床工作中所发现的问题，为RMPP的早期识别、早期诊断和早期干预提供可靠的理论依据。