神经精神性红斑狼疮危险因素的meta分析

周 军 金来润 陶梦君 袁 慧

皖南医学院公共卫生学院 芜湖 241002

神经精神性狼疮(Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus,NPSLE)是指与系统性红斑狼疮相关的一系列原发性神经精神表现，包括中枢神经系统和周围神经系统，累积中枢神经系统的NPSLE又称中枢神经性狼疮或狼疮脑病，约占NPSLE的84.8%[1]。研究显示，NPSLE的发病率变化较大，从21.7%到65.8%不等[2-3]，主要是因为该病的发病机制目前尚不清楚，也缺乏诊断的金标准，很容易与继发性中枢神经系统感染混淆[4]。目前，NPSLE已日益引起了人们的重视，多项研究探讨了该病的危险因素，以期实现该病的早发现早治疗，但各危险因素仍存在争议，如有研究表明抗Sm抗体阳性是NPSLE的危险因素[5]，但另有研究持相反的观点[6]。因此，本研究对NPSLE可能的危险因素进行meta分析，以合并OR值对各危险因素进行综合评价，为NPSLE的早期预防提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 通过计算机检索中文数据库包括中国知网、万方、维普数据库，外文数据库包括pubmed、Cochrane等数据库，并辅以手工检索、文献追溯等方法检索从建库到2018年4月1日关于研究NPSLE危险因素的文献。检索关键词中文包括：“神经精神性狼疮”“狼疮”“中枢神经系统”“狼疮脑病”“危险因素”；外文包括“Neuropsychic Systemic lupus erythematosus” “Neuropsychic” “Central nervous system” “Lupus encephalopathy” “Risk factors”。

1.2 纳入标准及剔除标准 文献纳入标准包括：①国内外关于NPSLE、中枢神经系统性狼疮或狼疮脑病危险因素的研究；②研究类型为病例对照或队列研究；③NPSLE诊断标准明确。剔除标准包括：①NOS评分<5分的的研究；②数据不完整无法计算OR和95%置信区间(95%CI)；③无对照组；④个案报道或综述。

1.3 文献筛选及质量评价 采用纽卡斯尔-渥太华量表(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)量表对纳入文献进行质量评分，该量表适用于评价病例对照研究和队列研究[7]，文献质量评分≥5分的研究被纳入分析。

1.4 统计分析 采用Stata 12.0软件进行统计分析，效应量采用NPSLE影响因素OR值及其95%CI 进行描述。采用I2和Q检验评估纳入研究间的异质性；若I2<50%，且Q检验的P>0.05则说明研究间不存在显著异质性，采用固定效应模型合并OR值；反之，则采用随机效应模型合并。通过比较固定效应模型和随机效应模型效应合并值的结果分析研究结果的敏感性；利用 Egger's 线性回归评估发表偏倚，对不同区域人群做亚组分析来解释异质性来源。

2 结果

2.1 文献筛选结果及纳入文献的基本特征 初步检索到相关文献753篇，英文文献436篇， 按照本文制定的文献纳入排除标准和文献质量评价标准，最终共有14篇纳入本次研究，共累计病例1 028例，对照2 101例。有两项队列研究，其余均为病例对照研究。(表1)

表1 纳入文献的基本特征

2.2 NPSLE各危险因素分析结果 异质性显示，浆膜炎、ALT升高等共13个研究因素的各相关文献间不存在显著异质性(P>0.05)，故选择固定效应模型合并效应量；蝶形红斑、盘状红斑等余下研究因素的各相关文献间存在异质性(P<0.05)，选择随机效应模型。结果显示，ALT升高、AST升高、肌酐升高、抗核糖体P蛋白阳性、尿素/尿素氮升高、尿红细胞升高、血红细胞下降、血小板下降、血沉升高、A/G下降或是NPSLE的危险因素。亚组分析显示国内外研究人群是蝶形红斑、关节炎/关节痛、浆膜炎、血管炎、血白细胞下降、抗双链DNA(dsDNA)抗体阳性、抗SSB阳性、抗ANA阳性等异质性的来源，蝶形红斑、血管炎和抗SSM阳性也是中国人群NPSLE的危险因素。(表2)

2.3 敏感性分析和发表偏倚评价 通过比较固定效应模型和随机效应模型结果发现，C3、C4和关节炎两模型结果存在不一致，其他研究因素结果基本稳定，亚组分析中C3、C4、关节炎和血管炎结果不稳定。Egger's 检验显示，抗原A(SSA)抗体阳性可能存在发表偏倚(P<0.05)。(表3)

表2 NPSLE危险因素的meta分析结果

注：a为随机效应模型；b为固定效应模型。

3 讨论

NPSLE的临床表现多种多样，主要以头痛、癫痫、脑血管疾病及精神异常为主[8]。NPSLE是系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)死亡的主要原因之一，其病因尚未明确，发病机制可能与基因遗传、自身抗体和炎性因子等有关[9]。本次meta分析结果显示，NPSLE危险因素有：ALT升高、AST升高、肌酐升高、尿素升高、尿红细胞升高、ESR升高、血红细胞下降、血小板下降、A/G下降和抗核糖体P蛋白抗体阳性。亚组分析结果显示，中国人群NPSLE的发生还可能与蝶形红斑、血管炎、抗SSM阳性有关，而与盘状红斑和血小板减少无关，这与刘维等[10]研究的中国人群NPSLE危险因素部分结果不一致，可能与由于纳入的研究文献质量和数目等因素有关。

ALT和AST是临床上肝脏损伤的常用指标，而肝脏受累是狼疮常见的系统表现。当SLE患者出现肝脏损害时，患者体内血脂水平会升高，导致血液黏稠，促进患者血栓形成；血液黏度增加会导致患者机体脏器组织缺氧，进一步加重脑实质损伤。A/G下降表明白蛋白减少和球蛋白增多，血清白蛋白的主要作用包括维持血液胶体渗透压和血管的完整性，白蛋白的下降可促进液体外渗和水肿的形成，可加剧脑水肿进展[11]，从而增加NPSLE的风险。

表3 敏感性分析和发表偏倚评价

尿素氮和血肌酐同是肾脏的两个重要指标，尿素氮、肌酐和尿红细胞的升高均预示着肾功能受损，这三种指标的异常升高可能是因为NPSLE患者存在严重的多器官系统的损害。肾脏病变引起的高血压、氮质血症、尿毒症都可能侵害到神经系统而出现中枢神经系统症状，如尿毒症脑病等[12]。

ESR作为炎症反应的指标，可在一定程度反应免疫风湿病的严重程度，ESR升高可能与NPSLE患者较高的炎性反应相关。血红细胞下降也可能是NPSLE的危险因素之一，原因或可解释为红细胞的下降与NPSLE患者缺血缺氧性脑血管病的发生相关。同时，血小板减少也会增加NPSLE患病风险，有研究表明晚发型SLE常有血栓形成，血栓形成过程中需要消耗大量血小板，因此NPSLE患者血小板的下降可能也与其脑血管病相关[13]。

本研究评价了多种抗体与NPSLE之间的关联，结果显示抗核糖体P蛋白抗体阳性是NPSLE的危险因素。Bravo等[14]研究表明，当血脑屏障遭到破坏时，NPSLE患者的抗核糖体P蛋白抗体可以进入海马体与海马神经元表面抗原相互作用导致细胞凋亡，并最终可引发脑的弥漫性功能障碍。早期的研究也证实，SLE患者脑脊液中的抗核糖体P蛋白抗体与NPSLE的出现有关，特别是在有复杂神经精神表现的SLE患者中[15]。此外，抗Sm阳性可能是中国人群NPSLE的危险因素，而抗SSA可能是国外人群NPSLE的危险因素。

本研究的局限性：由于纳入文献的限制，部分研究因素的证据不够充分，此外还有一些因素因数据限制未纳入分析；C3、C4、关节炎和血管炎的meta分析结果不稳定，抗SSA阳性存在一定的发表偏倚，因此这些因素有待于进一步验证。对于异质性来源，本文仅基于国内外人群进行分层分析，部分研究因素因纳入的研究均为中国人群或者最多有一篇为国外人群，无法进行亚组分析。

综上所述，多种因素可增加NPSLE患病风险，针对各高危因素及早采取预防措施，可降低该病的发生率。