细胞穿膜肽在新型递药系统中的应用及前景

施颖 李娟

【摘要】細胞穿透肽（CPPs）是小分子短肽，具有细胞膜穿透能力，能介导活性分子或药物递送载体穿过细胞膜进入细胞。CPPs广泛应用于生命科学领域研究，为药物载体研究开拓了新思路，是克服肿瘤穿透能力不足等问题的有效工具。

【关键词】穿膜肽;递药系统;肿瘤

【中图分类号】R715【文献标识码】B 【文章编号】2095-6851（2019）04-025-01

前言：过去几十年中，针对癌症等疾病开发了许多治疗方法。然而，细胞和组织屏障阻碍了药物分布和靶向递送，给临床应用带来了挑战。药物与CPPs结合，能够穿过细胞膜到达生物靶标，克服肿瘤穿透能力不足等问题。在这里，我们综述CPPs的分类和在新型递药系统中的应用，讨论其未来应用和前景。

1 细胞穿膜肽的分类

在过去20年，研究了100多个长度为5-40个氨基酸的肽序列。基于序列的物理化学特征，CPPs主要分为三类：阳离子型（83%）、两亲型（44%）和疏水型（15%）[1]。阳离子类是最多的，比如HIV-1蛋白Tat 、pTat、穿透素和核定位序列（NLS）等。

2 细胞穿膜肽在新型递药系统中的应用

反式激活转录激活因子（TAT）是一种细胞穿透肽，广泛用于药物递送系统的细胞摄取和核靶向。Guo X等[2]合成了2，3-二甲基马来酸酐-TAT-聚（乙二醇）-聚（ε-己内酯）（DA-TAT-PECL），DA-TAT-PECL自组装成聚合物胶束后，能够在生理条件下长时间循环，在肿瘤部位积聚并促进细胞穿透。

pTat是Tat蛋白的基本结构域，目前已用于小分子，抗体，治疗性肽和蛋白质的跨膜转运，还与脂质体，纳米颗粒，小干扰RNA（siRNA）和反义寡核苷酸缀合，促进其向靶细胞递送[3]。Sawant R R等[4]用pTAT修饰紫杉醇/聚乙二醇 - 磷脂酰乙醇胺胶束，与未修饰胶束相比，pTAT修饰胶束与癌细胞相互作用增强，对肿瘤细胞的毒性显着增加。

Guihua Ye等[5]设计了iNRG修饰的脂质-多肽混合纳米粒。体外研究表明，iNGR能促进纳米粒在酸性环境中的细胞摄取，体内研究显示，iNGR修饰纳米粒比游离DOX对晚期侵袭性乳腺癌的抗肿瘤效力更强。

3 前景与展望

CPPs能应用于靶向癌症治疗，药物-CPPs或CPPs修饰递送载体能携带治疗分子，将其传递到靶标，增加组织中浓度，提高治疗效率。但是，相关研究尚处于体外细胞及动物实验水平，未进入临床试验，因此对CPPs的研究仍任重道远。

参考文献：

[1] Milletti F . Cell-penetrating peptides： classes， origin， and current landscape[J]. Drug Discovery Today， 2012， 17（15-16）.

[2] Guo X， Wang L， Duval K， et al. Dimeric Drug Polymeric Micelles with Acid‐Active Tumor Targeting and FRET‐Traceable Drug Release[J]. Advanced Materials， 2018， 30（3）： 1705436.

[3] Rizzuti M， Nizzardo M， Zanetta C， et al. Therapeutic applications of the cell-penetrating HIV-1 Tat peptide[J]. Drug discovery today， 2015， 20（1）： 76-85.

[4] Sawant R R， Torchilin V P. Enhanced cytotoxicity of TATp-bearing paclitaxel-loaded micelles in vitro and in vivo[J]. International journal of pharmaceutics， 2009， 374（1-2）： 114-118.

[5] Guihua Ye， Yajun Jiang， Xiaoying Yang，et al. Smart Nanoparticles Undergo Phase Transition for Enhanced Cellular Uptake and Subsequent Intracellular Drug Release in a Tumor Microenvironment[J]. ACS Appl. Mater. Interfaces 2018， 10， 278-289.