MG联合阿司匹林对川崎病患儿的疗效分析

沈雅平，相彩霞

(浙江省嵊州市人民医院儿科，浙江 嵊州 312400)

川崎病是较为多见的血管炎症性疾病。流行病学研究显示，川崎病的发生率可达334/10万～566/10万左右[1]。在合并有自身免疫功能紊乱的人群中，川崎病的发生风险可持续性上升。临床上主要通过口服阿司匹林等治疗川崎病，其能够通过改善血液流变学，抗血小板聚集，并能够保护血管内皮细胞等，降低恶性心血管结局事件的发生风险。但单纯阿司匹林治疗后，患者的皮肤黏膜症状仍然较为明显，治疗后冠状动脉病变的发生风险仍然较高[2]。丙种球蛋白(MG)能够通过中和体内的自身免疫性抗体，稳定体内的氧化应激指标，降低血管内皮的持续性氧化损伤等，进而辅助治疗川崎病[3-4]。以往部分研究探索了MG在改善川崎病患者体内炎症反应过程中的作用，但对于治疗后的血管内皮相关指标或者心功能的指标分析不足。为了进一步指导临床上川崎病的诊疗，本次研究对84例川崎病患儿进行回顾性分析，旨在探讨MG联合阿司匹林治疗川崎病的临床效果，报道如下。

1资料与方法

1.1一般资料

选取2013年4月至2017年1月嵊州市人民医院收治的川崎病患儿84例进行回顾性分析，根据不同治疗方案将其分为对照组、研究组各42例。对照组中，男25例，女17例；年龄为6个月～6岁，平均(2.9±1.6)岁；心率为(109.8±9.1)次/min；病情分期：Ⅰ期14例，Ⅱ期16例，Ⅲ期8例，Ⅳ期4例；病程为(12.6±3.8)天。研究组中，男22例、女20例；年龄为6个月～6岁，平均(3.1±1.5)岁；心率为(110.7±10.0)次/min；病情分期：Ⅰ期11例，Ⅱ期19例，Ⅲ期9例，Ⅳ期3例；病程为(13.2±4.7)天。两组患儿的年龄、性别、病情分期、心率比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，两组研究对象均衡性较好。

1.2纳入和排除标准

1.2.1纳入标准

①对川崎病患儿的诊断、病情分期标准参考第10届国际川崎病会议修订的小儿川崎病诊断标准(2012版)；②患儿年龄范围在6个月～6岁；③病情分期：Ⅰ～Ⅳ期；④患儿发热超过5天。

1.2.2排除标准

①伴有先心病、心脏瓣膜疾病；②肿瘤疾病；③血液系统疾病；④既往MG耐药者；⑤对治疗药物具有严重的过敏反应；⑥具有肝肾功能疾病、凝血功能疾病、出血性风险疾病。

1.3治疗方法

患儿入组后完成相关检查，即根据分组结果给予相应的治疗。对照组：给予阿司匹林(国药准字H20173209)，50mg·d-1·kg-1，口服，体温及炎症反应指标如CRP恢复正常后72h，改为5mg·d-1·kg-1，持续性口服直至血小板及红细胞沉降率恢复正常。研究组：在口服阿司匹林的同时，联合MG(国药准字S20070027)治疗，2g/kg，单次静脉注射，连续治疗2d。

1.4观察指标及血清学的检测方法

检测并比较两组患儿治疗前后的血清基质金属蛋白酶9(MMP-9)、抗内皮细胞抗体(AECA)、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、脑钠肽(BNP)、血管内皮细胞生长因子(VEGF)、内皮抑素(ES)、内皮一氧化氮合酶(eNOS)。对比两组的黏膜充血时间、手足肿胀时间、发热时间和淋巴结消散时间。

清晨采集空腹静脉血，按照10 000r/min进行离心分离血清，-20℃保存待测，采集标本后1周内检测MMP-9、AECA、ANCA、BNP，采用瑞士罗氏全自动生化分析仪E170模块进行检测，检测试剂盒购自上海泰康生物科技有限公司；CRP、TNF-α、IL-6、VEGF、ES、eNOS的检测采用酶联免疫吸附测定，检测试剂盒购自南京碧云天生物科技有限公司。

1.5疗效标准

显效：患儿临床症状和体征消失时间≤5d，患儿的各项实验室指标均恢复正常，影像学检查患儿冠状动脉无扩张迹象；有效：患儿临床症状和体征消失时间≤8d，患儿的各项实验室指标均恢复正常，影像学检查患儿冠状动脉无扩张迹象；无效：患儿临床症状和体征12d内未见改善甚至加重，患儿的各项实验室指标未见改善，影像学检查患儿冠状动脉有严重扩张甚至形成动脉瘤。

1.6统计学方法

2结果

2.1两组患儿血清MMP-9、AECA、ANCA和BNP水平的比较

治疗前，研究组与对照组的血清MMP-9、AECA、ANCA、BNP水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，研究组的血清MMP-9、AECA、ANCA、BNP水平均显著低于对照组(均P<0.05)，见表1。

2.2两组患儿的血清炎症因子和血管内皮相关因子水平的比较

治疗前，研究组与对照组的血清CRP、TNF-α、IL-6、VEGF、ES、eNOS水平比较差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后，研究组的血清CRP、TNF-α、IL-6、VEGF、ES水平均显著低于对照组(均P<0.05)，研究组的血清eNOS水平显著高于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3两组患儿的临床症状缓解时间的比较

研究组的黏膜充血时间、手足肿胀时间、发热时间、淋巴结消散时间均显著低于对照组，两组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表1 两组患儿血清MMP-9、AECA、ANCA和BNP水平的比较结果

表 2 两组患儿血清炎症因子和血管内皮相关因子水平的比较结果

表3 两组患儿临床症状缓解时间的比较 结果(天，

2.4两组患儿的临床疗效的比较

研究组有效率为92.86%，对照组有效率为85.71%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。研究组有2例动脉瘤，占4.76%；对照组有5例动脉瘤，占11.90%，两组比较差异无统计学意义(χ2=1.403，P=0.234>0.05)。

表4 两组患儿临床疗效的比较结果[n(%)]

3讨论

3.1 川崎病自身免疫损伤机制的研究概况

临床上川崎病的发生机制较为复杂，考虑可能与自身免疫性血管内皮细胞的损伤，氧化应激性损伤等导致的长期皮肤黏膜的血管炎症性表现有关。多数川崎病患者可合并有严重的冠状动脉病变，并发动脉瘤或者急性心肌梗塞的发生[5]。在临床治疗方面，有长期的临床随访研究表明，阿司匹林能够调节体内的凝血功能-抗凝功能，降低血小板活化的风险，从而在降低血栓性形成，降低心血管恶性结局的发生方面发挥重要的作用[6]。但阿司匹林治疗后的黏膜充血、手足肿胀、发热、淋巴结肿胀等临床症状仍然明显，治疗后的体内血管炎症性指标，如ANCA等仍然维持在较高的水平。

3.2 MG治疗免疫功能损伤的药理学作用

MG能够起到封闭抗体的作用，封闭母体产生的自身免疫性因子，中和体内的血管内皮免疫因子。MG对于自身补体成分的灭活或者自然杀伤性T淋巴细胞的中和作用，能够提供免疫保护，降低皮肤黏膜毛细血管内皮的损伤程度[7-8]。MG对于巨噬细胞的激活作用，能够抑制体内的Ⅲ型变态反应的发生，抑制B淋巴细胞的激活，降低下游浆细胞激活导致的自身抗体的分泌[9-10]。已经证实的相关研究表明，MG能够辅助治疗自身免疫性疾病、重度感染或者恶性肿瘤等，从而在改善临床预后、控制病情进展、降低病死率等方面发挥作用，但对于MG在辅助治疗川崎病中临床价值的分析研究较少见。

3.3本研究结果及临床意义

本资料中发现，研究组采用MG联合阿司匹林治疗后，患儿体内MMP-9、AECA、ANCA、BNP水平的表达浓度明显下降，低于对照组，提示MG联合阿司匹林治疗能够改善患儿体内血管炎症性因子指标，并能降低心功能衰竭相关指标，特别是BNP的下降，提示MG联合阿司匹林治疗后患儿心室壁的顺应性明显改善。从内在机制上考虑，MG对川崎病患者相关血管炎症性指标的改善作用可能与下列因素有关[11-13]：①MG能够降低血管内皮的氧化应激性损伤，降低中性粒细胞激活导致的血管内皮细胞的炎症性损伤；②MG能够降低心脏泵血过程中的前后负荷。李渝华等[14]探讨了73例川崎病的临床治疗结局，发现MG能够降低15%左右ANCA的表达，同时对于患者的皮肤黏膜血管炎症性表现的改善也较为明显。CRP和TNF-α等是评估患者体内炎症反应的重要指标，VEGF和ES等是评估患者体内血管内皮细胞损伤的重要指标，eNOS是评估血管内皮舒张功能的指标。本资料中发现MG联合阿司匹林治疗后患儿体内的炎症反应明显减轻，血管内皮细胞损伤程度明显下降，同时反应血管内皮平滑肌舒张功能的指标明显上升，提示了MG对患者血管内皮的保护性作用，而其对于eNOS的释放促进作用，则主要考虑与其对内皮间质细胞的功能状态的改善有关。同时，MG对ES的表达抑制作用，则主要考虑与MG对内皮下平滑肌细胞的功能抑制有关。本资料中发现MG联合阿司匹林治疗后患者临床症状改善程度较为明显，治疗后的临床有效率也明显改善，这主要得益于MG对患者心血管系统受累情况的改善，降低了体内的炎症瀑布反应等因素有关。两组患儿冠状动脉瘤发生率无明显差异，可能与观察时间较短有关，确切疗效有待进一步研究。

本研究的创新性在于探讨了MG联合阿司匹林治疗对川崎病患儿体内血管炎症性因子等表达的变化情况。综上所述，MG联合阿司匹林治疗能够降低患者体内的炎症反应，保护了血管内皮细胞，提高了川崎病的治疗效果，改善了治疗后的临床症状。