阳性症状为主型精神分裂症脑半球间功能连接的静息态功能MRI研究☆

邱少娟 齐张璋 陈观茂 赵莲萍△ 赵辉 贾艳滨 钟舒明孙尧 黄力 王颖

精神分裂症（schizophrenia,SZ）是严重影响患者认知功能的精神疾病，其复发率、致残率高，严重威胁患者生存和生活质量[1]。20世纪80年代，英国和美国精神病学家提出将SZ分为以阳性症状为主（Ⅰ型）和以阴性症状为主（Ⅱ型）的两型[2-3]，以帮助区分其病因、发病机制、治疗方法及预后等。基于体素的镜像同伦连接 （voxel-mirrored homotopic connectivity,VMHC）是一种可靠、可重复的静息态功能MRI（resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI）指标，用以评估左右侧脑半球相同起源的神经元内源性自发活动[4]，目前已经在 SZ[5-7]、抑郁症[8]、孤独症谱系障碍[9]、癫痫[10]和帕金森病[11]的研究中广泛应用。 既往关于SZ的VMHC研究[5-7]结果不一致，可能由于未区分阳性症状和阴性症状为主型患者，其不同的病理机制对结果产生影响。为排除这种可能性，本研究仅纳入阳性症状为主型SZ患者进行VMHC分析，以期为其可能的神经病理生理学机制提供更充分的影像学依据。本研究假设阳性症状为主型SZ患者与正常对照相比两侧脑半球间功能活动发生改变，并且VMHC异常脑区与阳性症状存在相关。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2014年5月至2016年10月暨南大学附属第一医院精神心理科的门诊和住院患者。纳入标准：①符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版》（DSM-Ⅳ）精神分裂症诊断标准；②年龄18～55岁；③右利手；④阳性和阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）的阳性症状分量表中评估为中度的条目数≥3项，而阴性症状分量表中评估为重度的条目数＜3项[2]；⑤阳性症状评定量表（scale for assessment of positive symptoms，SAPS）中第 7 项（幻觉）、第 20项（妄想）、第 25项（怪异行为）、第 34项（阳性思维形式障碍）任意一项评分≥3分[3]。排除标准：①共病其他精神疾病，包括符合轴I诊断标准的其他精神障碍；②伴有神经系统疾病，或其他严重或不稳定的躯体疾病；③有MRI检查禁忌证。共入组18例患者。

对照组为2014年5月至2016年12月招募自暨南大学附属第一医院的学生、教职工及广告征集的健康志愿者。入组标准：①既往和目前无精神疾病；②一级亲属中无精神障碍或遗传性神经系统疾病；③年龄18～55岁；④右利手。排除标准：①有神经系统疾病，或其他明确的躯体疾病；②有MRI检查禁忌证。共入组22名对照。

所有研究对象由受试者本人或家属签署知情同意书。本研究得到暨南大学伦理委员会审核批准，伦理审批号：[2014]伦审批科018号。

1.2 研究方法

1.2.1MRI数据采集 所有被试进行MRI扫描，使用美国GE公司Discovery 750 3.0 T超导MR，采用8通道相控阵表面头线圈采集功能及结构像数据。受试者扫描时静息平卧，平静呼吸，闭眼保持清醒，不做任何思维活动，头部两侧放置垫子固定头部，并最大限度地减少身体主动与被动运动。首先进行常规结构像的MRI平扫，排除颅脑内器质性病变，然后进行rs-fMRI图像采集。rs-fMRI采用血氧水平依赖梯度回波—回波平面成像序列行轴位扫描，重复时间 2000 ms，回波时间 25 ms，视野 240 mm×240 mm，翻转角 90°，层厚/间距3.0 mm/1.0 mm，矩阵64×64，激励次数1，层数35，每次采集210个时间点，扫描时间7 min。结构像采用三维颅脑容积MRI序列行轴面扫描，重复时间 8.2 ms，回波时间 3.2 ms，翻转角 12°，反转时间 380 ms，矩阵 256×256，视野 240 mm×240 mm，激励次数 1，层厚/间距 1.0 mm/0 mm，扫描时间3 min 45 s。所有扫描操作由1名熟悉MRI操作的放射科医生完成。

1.2.2图像数据预处理 基于MATLAB平台，采用DPARSF和SPM8软件对rs-fMRI图像数据进行预处理。具体过程主要包括DICOM图像格式转换，剔除数据集前10个时点以保持磁场稳定性，以数据集中间图层为参照进行层时间校正，被试头动校正（剔除头动平动＞2.0 mm，或转动＞2.0°的受试者数据），配准到标准空间（重采样为3 mm×3 mm×3 mm），对配准后的数据进行空间平滑（平滑核半高全宽6 mm）、低频滤波、去线性漂移和回归去除协变量（头动、脑白质、脑脊液和全脑均值信号）。

1.2.3VMHC计算 使用DPARSF软件对预处理结果进行VMHC分析。首先计算大脑半球每一对左右位置对称体素之间血氧依赖水平（blood oxygen level dependent,BOLD）信号的Pearson相关系数，通过Fisher r to z变换将此相关系数r转为z矩阵，从而得到每名被试的VMHC脑图。

1.3 统计学方法使用SPSS 17.0进行数据分析。两组间年龄等比较采用独立样本t检验，性别比较采用χ2检验。检验水准α=0.05，双侧检验。采用DPABI软件对两组VMHC值进行双样本t检验，将年龄、性别、头动参数作为协变量。用高斯随机场（Gaussian random field,GRF）多重比较校正，以校正后单个体素P＜0.001，同时簇大小P＜0.05的脑区定义为差异有统计学意义的区域。进一步提取组间差异有统计学意义的脑区VMHC值，与患者病程、发病年龄、PANSS总分和阳性症状得分进行Pearson相关分析，采用Bonferroni法进行多重校正。

2 结果

2.1 人口学和临床资料1例患者因头动超出标准被剔除，最终入组18例患者和22名对照。两组性别（P=0.62）、年龄（P=0.53）的差异均无统计学意义，见表 1。

2.2 VMHC值患者组与对照组的VMHC值相比，患者组在双侧眶额回（t=-5.31，P＜0.01）、梭状回（t=-6.09，P＜0.01）及枕中回（t=-4.86，P＜0.01）的VMHC值减低，见表2和图l。未发现患者组双侧半球间VMHC值增高的脑区。

2.3 VMHC值与临床特征相关性患者组双侧眶额回、梭状回和枕中回脑区VMHC值与病程、发病年龄、PANSS总分和阳性症状得分均无统计学相关性（均 P＞0.05）。

3 讨论

VMHC是分析两半球间功能连接强度的rsfMRI指标[4]。本研究采用VMHC方法对SZ阳性症状为主型患者进行全脑半球间功能连接分析，结果发现患者双侧眶额回、梭状回及枕中回存在VMHC值减低，提示SZ阳性症状为主型患者存在上述脑区的半球间功能协同性减弱。

表1 患者组与对照组人口学及临床资料

表2 患者组VMHC值较对照组减低的脑区

眶额回是前额叶皮质的一部分，接收并整合来自其他大脑皮层区域几乎所有感官刺激并发出指令，在认知与情感处理中起极其重要的作用[12]。本研究发现，SZ阳性症状为主型患者眶额回皮质VMHC减低，提示SZ阳性症状为主型患者在静息状态下双侧眶额回功能连接减弱。既往meta分析研究[13]显示，在SZ患者中以思维瓦解、幻觉和妄想为核心的阳性症状与神经认知功能相关，包括言语记忆、视觉记忆、工作记忆及处理速度等，它们与眶额皮质功能密切相关[14]。基于rs-fMRI的神经影像学研究显示，SZ患者双侧眶额皮质多个亚区与前额区域、纹状体和扣带回等存在广泛功能连接减低[15-17]。HE等[18]发现SZ患者双侧眶额皮质低频振幅比率（fractional amplitude of low-frequency fluctuation,fALFF）减低，并且右侧眶额皮质减低程度与兴奋/激越以及思维瓦解的症状相关。基于结构MRI的研究发现SZ患者眶额回皮层厚度变薄[19]和灰质体积减小[20]，其中首发未用药SZ患者皮层厚度减低与其阳性症状严重程度呈负相关[19]，提示眶额回结构损伤可能是SZ早期病程中特定症状发生的主要病理基础[16]。本研究发现SZ阳性症状为主型患者双侧眶额皮质半球间功能连接破坏，这可能与其认知功能损伤和情绪处理能力下降有关。

图1 患者组（n=18）与对照组（n=22）rs-fMRI基于体素镜像同伦连接（VMHC）有差异的脑区。蓝色为患者组VMHC值低于对照组的脑区，包括双侧眶额回、梭状回、枕中回。图中数值为该轴位图像与蒙特利尔神经病学研究所（MNI）坐标（x=0，y=0，z=0）的相对距离

梭状回是腹侧颞叶上十分重要的区域，由于它开始于枕叶，结束于颞叶，故梭状回是承上启下的过渡区域，是视觉和认知处理的核心脑区[21]，与面孔识别和面孔抽象信息处理密切相关[22-23]。本研究发现SZ阳性症状为主型患者双侧梭状回的VMHC值减低，提示双侧梭状回半球间功能协同关系受损，既往研究发现SZ患者双侧梭状回、中央前回和辅助运动区VMHC值减低[24-26]，提示患者初级感觉运动网络合作受损可能是SZ重要的病理基础。基于局部一致性（regional homogeneity,ReHo）的rs-fMRI研究表明，SZ患者梭状回存在异常激活[27-28]。王莹等[28]发现梭状回ReHo值与阳性症状严重程度存在负相关。MENNIGEN等[29]基于结构MRI的研究发现SZ患者梭状回灰质密度减低，通过并行独立成分分析（parallel independent component analysis,ICA），发现 PANSS 中妄想、可疑、幻觉和焦虑项目的评分增高与梭状回的灰质密度减低有关。本研究支持上述研究结果，进一步为SZ初级感觉处理系统受损提供了影像学证据。

枕中回是初级视觉处理中心，枕叶损伤与SZ患者幻视的产生及早期视觉处理缺陷有关[30-31]。本研究发现SZ阳性症状为主型患者双侧枕中回VMHC值减低，提示其枕中回半球间功能连接受损。已有研究发现SZ患者双侧枕中回VMHC值减低[6-7]，并推测这种较低水平感觉皮层受损可能向上延伸到其他认知功能，如视觉注意[32]和知觉关闭[33]。FUJIMOTO等[34]使用基于脑磁图和脑电图的方法发现SZ患者幻听症状与枕叶区域损伤存在正相关。本研究发现双侧枕中回的连接减低，提示阳性症状为主型SZ患者不仅存在高级感觉运动功能受损，同时也合并初级感觉运动功能受损，为SZ出现与视觉相关的认知和信息处理能力下降提供了影像学依据。

综上所述，本研究发现SZ阳性症状为主型患者双侧眶额回、梭状回及枕中回间功能连接减低，这些异常功能整合和交互可能造成神经认知功能、躯体内感受加工和情绪环路异常。两半球间的VMHC可能作为评估SZ阳性症状为主型患者两侧大脑半球连接异常的有效辅助方法，为SZ神经病理机制提供客观影像学依据。本研究还存在一定局限性：①样本量较小，并且未收集患者组受教育程度信息，无法与对照组进行匹配；②横断面对照研究，未对患者治疗后的脑区活动改变进行跟踪随访；③未与阴性症状为主型SZ患者进行比较，所得结果并不能说明是阳性症状为主型SZ患者所特有的变化。本研究中异常脑区VMHC值与阳性症状得分未发现相关，可能与样本量较小有关。下一步的研究需扩大样本量，将患者组与对照组的受教育年限匹配，进行纵向随访，纳入阴性症状为主型患者进一步比较，并将多模态神经影像分析方法与VMHC结果相结合，从而得到更有说服力的SZ患者神经影像学改变，以期为探明SZ患者的神经病理学机制提供影像学依据。