醋酸阿托西班注射液联合盐酸利托君注射液治疗早产的效果及对患者TIMP-1和IL-8的影响*

王焕萍， 武海英

河南省人民医院妇产科(河南郑州 450003)

临床将妊娠满28周至不足37周间分娩者称为早产[1]。早产的主要临床表现是子宫收缩，最初为不规律宫缩，常伴有少量阴道出血或血性分泌物，以后发展为规律宫缩，宫颈管先消退，然后扩张[2]。基质金属蛋白酶抑制剂-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)属于基质金属蛋白酶的一种特异性抑制因子，在孕妇妊娠过程中，胎膜基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制物处于一种动态平衡状态，一旦这种状态被打破，极有可能会导致孕妇早产。白细胞介素-8(interleukin-8，IL-8)是一种较为特殊的炎症因子，和部分生殖病理过程有关，参与及调节人类生殖、生理以及病理过程的具体机制备受国内外学者关注。醋酸阿托西班注射液用于18岁以上，孕龄24～33周，胎儿心率正常的孕妇，有抑制宫缩，推迟早产的作用[3]。盐酸利托君注射液可激动子宫平滑肌中的β2受体，抑制子宫平滑肌的收缩，减少子宫的活动从而延长妊娠期。本研究中使用醋酸阿托西班注射液联合盐酸利托君注射液对早产患者进行治疗，旨在探究治疗效果及对TIMP-1、IL-8水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年9月至2017年9月于我院接受治疗的120例早产患者，按随机数字表随机分为联合治疗组和单一治疗组，每组患者各60例，其中联合治疗组患者年龄24～38岁，平均(31.3±2.9)岁，孕周28～34周，平均(29.3±3.1)周，体重50.4～75.6 kg，平均(58.6±8.2)kg，初产妇39例，经产妇21例；单一治疗组患者年龄23～41岁，平均(33.4±3.1)岁，孕周28～35周，平均(28.3±2.7)周，体重49.6～77.3 kg，平均(56.5±7.9)kg，初产妇36例，经产妇24例。两组患者在年龄、孕周、体重等一般资料上，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：所有患者均符合《妇产科学》中对早产患者的诊断标准；患者孕周在28周以上，38周以内；每10 min内出现≥1次的规律宫缩并且伴有宫颈管缩短。排除标准：心、肝、肾脏器官功能不全者；母儿血型不合者；糖尿病、高血压者；甲状腺功能亢进者；患有感染性疾病者。本研究已经我院伦理委员会批准，所有患者及家属均知情，并签署家属知情通知书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 单一治疗组：使用盐酸利托君注射液，在500 mL 50 g/L的葡萄糖溶液中加入100 mg盐酸利托君注射液，对患者进行静脉滴注，滴注刚开始时，将溶液的滴速控制在0.05 mg/min，每隔10 min增加0.05 mg/mL，等到患者宫缩停止后，继续滴注12 h。联合治疗组：在单一治疗组的基础上给予患者醋酸阿托西班注射液，在180 mL 50 g/L的葡萄糖溶液中加入20 mL醋酸阿托西班注射液，对患者进行静脉滴注，滴速控制在300 μg/mL，滴注3 h后滴速调至100 μg/min，一直到抑制患者宫缩达到预期的效果，总疗程不超过45 h，总量不超过330 μg。

1.2.2 标本采集 抽取两组患者治疗前后清晨空腹静脉血5 mL，在抗凝管中保存，之后使用离心机，以2 500 r/min的转速离心处理15 min，提取血浆，放入洁净的EP试管中并做好标记，在-70℃环境中保存，待用。对患者外阴、阴道以及宫颈进行消毒后，使用窥器扩张阴道，用无针头注射抽取患者羊水5 mL，经过抗凝处理后，用离心机以2 500 r/min的转速分离，取上清液，放入洁净的EP试管中并做好标记，在-70℃环境中保存，待用。

1.2.3 化学发光分析法检测TIMP-1表达 采用化学发光分析法，将待测标本加入化学发光物质，与催化剂发生催化反应，与氧化剂发生氧化反应，形成处于激发状态的中间体，当中间体达到稳定时，会发射出光子，严格按照化学发光分析仪操作步骤，利用发光信号测量仪测量光子数值，检测TIMP-1的水平。

1.2.4 ELISA法检测IL-8表达 严格按照ELISA试剂盒说明书进行操作，把待测样本加入ELISA试剂盒中，待测样本中受检测物质与固相载体上的酶量充分结合，并成一定的比例，用洗涤的方法出去杂质，加入到微孔板酶标仪中，其形成的复合物中加入酶反应的底物，最后形成有色产物，通过比色检测样本中IL-8的量，进行接下来的指标水平比较。

1.2.5 药物起效时间及妊娠延长时间观察 通过对120例早产患者分别给予用药治疗，记录联合治疗组患者和单一治疗组患者用药后药物起效时间(患者开始用药到患者宫缩得到有效抑制的时间)及妊娠延长时间并进行组间比较。

1.2.6 治疗效果判定标准 根据《妇产科学》中对早产患者治疗效果的判定标准，本研究将早产患者妊娠结局分为保胎成功和保胎失败。保胎成功：患者下腹变硬、阴道流血、羊水流出等临床症状有明显改善，妊娠期继续，宫缩被抑制超过48 h以上；保胎失败：患者患者下腹变硬、阴道流血、羊水流出等临床症状没有改善倾向，宫缩没有被抑制，孕期没有延长。足月分娩：孕期延长至38～40周。

1.2.7 不良反应发生情况 通过对120例早产患者分别给予用药治疗，对联合治疗组患者和单一治疗组患者用药后出现的胸部不适、头痛、心动过速等不良反应情况并进行数据整理，统计两组的不良反应发生率并进行组间比较。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后血清TIMP-1、IL-8表达水平观察 两组患者治疗前血清TIMP-1、IL-8表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组患者治疗后血清TIMP-1表达水平明显高于单一治疗组患者治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组患者治疗后血清IL-8表达水平显著低于单一治疗组患者治疗后(P<0.05)。见表1。

项目例数TIMP-1IL-8治疗前治疗后治疗前治疗后联合治疗组60102.34±31.25131.25±25.61186.36±23.4767.36±8.64单一治疗组60103.14±30.68110.27±28.15185.92±23.53104.62±15.69t值0.113.260.0812.30P值>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2 两组患者治疗前后羊水中TIMP-1、IL-8表达水平观察 两组患者治疗前羊水中TIMP-1、IL-8表达水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组患者治疗后羊水中TIMP-1表达水平明显高于单一治疗组患者治疗后，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组患者治疗后羊水中IL-8表达水平显著低于单一治疗组患者治疗后(P<0.05)。见表2。

2.3 两组患者药物起效时间与妊娠延长时间观察 联合治疗组患者药物起效时间明显短于单一治疗组患者药物起效时间，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组患者妊娠延长时间显著长于单一治疗组患者妊娠延长时间(P<0.05)。见表3。

项目例数药物起效时间(h)妊娠延长时间(d)联合治疗组602.45±0.6428.91±4.56单一治疗组606.87±1.1220.62±2.73t值20.279.22P值<0.05<0.05

2.4 两组患者治疗效果观察 联合治疗组患者保胎成功率显著高于单一治疗组患者保胎成功率(P<0.05)；联合治疗组患者保胎失败率明显低于单一治疗组患者保胎失败率，差异有统计学意义(P<0.05)；联合治疗组足月分娩率显著高于单一治疗组足月分娩率(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者治疗效果比较 例(%)

2.5 两组患者不良情况观察 联合治疗组患者总不良反应率明显低于单一治疗组患者总不良反应率，差异有统计学意义(2=4.14,P<0.05)。见表5。

表5 两组患者不良反应情况比较 例(%)

3 讨论

孕妇妊娠期达到28周，并且在37孕周内间分娩的，临床上将其称之为早产[4]，此时分娩而出的新生婴儿则被称之为早产儿。早产属于一种产科中临床上较为常见的妊娠并发症，是产科临床经常面对的一项重大难题[5]。据不完全统计，我国妊娠期妇女早产现象占分娩总数的10%左右，并且大约有15%的早产婴儿死于婴儿期，因此对于早产现象的预防和治疗有着十分重要的意义。由于近年我国医护水平一直呈现上升趋势，对于早产现象的临床治疗和监护手段也在不断的进步，所以早产婴儿生存率也随之显著提升，而伤残率则呈不断下降趋势[6]。

醋酸阿托西班注射液的主要成分为醋酸阿托西班。醋酸阿托西班是一种类似于缩宫素的药物，能够通过竞争子宫平滑肌细胞膜上的缩宫素受体，从而起到抑制妊娠期妇女子宫收缩的作用，临床上适用于不明原因的早产孕妇[7]。盐酸利托君注射液作为一种临床上较为常用的β2肾上腺素受体激动剂，能够激活人体细胞内腺苷酸环化酶，可以起到激动子宫平滑肌中的β2受体、抑制子宫平滑肌收缩以及减少孕妇子宫活动的作用，从而达到延长孕妇妊娠期时间的目的，发挥着安胎的作用[8]。本研究结果显示，使用醋酸阿托西班注射液联合盐酸利托君注射液对早产症状进行治疗，药物起效时间较快，妊娠延长时间更加明显，说明两者联合进行治疗，能够更快、更有效起到抑制妊娠期妇女宫缩的作用，从而使孕妇妊娠期孕周延长，有效地避免孕妇早产现象的出现，从而提高新生儿的生存率以及身体健康状况。

白细胞介素是白细胞和淋巴细胞之间相互作用形成的淋巴因子，和血细胞生长因子之间相互作用，保持协调，在造血和调节免疫系统功能中发挥着重要的作用。IL-8属于趋化因子家族中的一种细胞因子，是一种较为特殊的炎症因子[9]。IL-8能够与其特异性受体结合而发挥作用，从而参与人的排卵、黄体形成、子宫内膜增殖、蜕膜化以及胚胎着床等一系列的生殖过程，IL-8还与部分生殖病理过程有关，例如子宫内膜异位症以及自然流产等。IL-8参与及调节人类生殖、生理以及病理过程的具体机制备受国内外学者关注，目前获得国内外大多数学者普遍认可的一种观点就是IL-8通过与其特异性受体的结合，从而引发、参与一系列生物学事件，并在其中发挥着重要的作用[10-11]。此外炎症细胞还可以分泌产生溶酶体酶，从而诱导胎膜组织的坏死及松弛，从而导致胎膜早破发生，成为引发早产的一个极为重要的原因。本研究结果显示，在早产患者血清及羊水中IL-8均有表达水平明显过高的情况出现，说明IL-8分泌量的增加可能是引发早产症状的一个十分重要的诱因，可以作为对早产患者临床诊断、治疗以及预后的一个重要指标。使用醋酸阿托西班注射液联合盐酸利托君注射液进行治疗后，早产患者血清及羊水中IL-8水平均出现明显下调，说明醋酸阿托西班注射液联合盐酸利托君注射液能够通过调控IL-8水平对机体生殖过程造成影响，从而起到治疗早产的目的。

TIMP-1是内源性内分泌蛋白，是一种重要的基质金属蛋白酶组织抑制物[12]，属于基质金属蛋白酶的一种特异性抑制因子，在孕妇妊娠过程中，胎膜基质金属蛋白酶和基质金属蛋白酶组织抑制物处于一种动态平衡状态，一旦这种动态平衡状态被打破，并向胎膜以及宫颈细胞外基质降解方向发展，就会导致孕妇胎膜张力减弱甚至破裂，出现宫颈基质内结缔组织松弛和解离、宫颈扩张度增加的现象，从而导致孕妇早产现象的发生[13-14]，本研究结果表明，醋酸阿托西班注射液与盐酸利托君注射液联合治疗早产症状能够有效地对妊娠期妇女血清以及羊水中TIMP-1、IL-8的表达水平进行调控，从而达到临床治疗早产的目的。

临床治疗早产还要特别注意胎儿安全问题。本研究结果显示，使用醋酸阿托西班注射液与盐酸利托君注射液联合治疗早产能够发挥较好的安胎效果，较为明显改善早产患者的妊娠结局，对早产患者的身体健康及家庭和睦有着重要的意义,本研究结论与刘月华[15]研究结论保持一致。本研究还发现，使用醋酸阿托西班注射液、盐酸利托君注射液联合治疗还可以降低早产患者治疗过程中不良反应的发生，对妊娠期妇女更为安全。

综上所述，醋酸阿托西班注射液联合盐酸利托君注射液治疗早产，能够有效延长孕妇妊娠时间，临床安胎效果更佳且对孕妇较为安全，值得临床推广应用。当然，本研究为单中心研究，样本含量有限，相关研究结论有待进一步验证。