中西医结合治疗类风湿关节炎30例临床观察
2019-05-06
广西壮族自治区柳州市人民医院，广西 柳州 545006
类风湿关节炎是一种以对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、进行性、侵蚀性的自身免疫性疾病，免疫系统功能紊乱贯穿疾病整个过程[1]，本研究分别以祛风除湿、活血强筋、温阳养阴中药和健脾祛湿、益气养血药膳干预类风湿关节炎治疗，观察血清蛋白电泳、免疫球蛋白、补体、T细胞亚群、疗效等方面数据，分析中药、药膳治疗后免疫功能、疗效的改变。现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 所选患者为2015年1月至2017年12月广西柳州市人民医院中医风湿科门诊及病房。年龄18～80岁，病程3～12个月，疾病活动分数1.00～9.00。随机分为3组，各组在性别、年龄、病程、疾病活动分数(DAS)等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。
表1 三组一般情况及疾病活动分数
1.2 诊断标准 均符合2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟制定的类风湿关节炎分类标准[2]：至少1个关节肿痛，并有滑膜炎的证据(临床或超声或MRI)；同时排除了其他疾病引起的关节炎，并有典型的常规放射学类风湿关节炎骨破坏的改变，可诊断为类风湿关节炎。另外，该标准对关节受累情况、血清学指标、滑膜炎持续时间和急性时相反应物4个部分进行评分，总得分6分以上也可诊断为类风湿关节炎。
1.3 纳入与排除标准
1.3.1 纳入标准 ①符合诊断标准；②属于类风湿性关节炎病情活动期：关节痛≥4个、晨僵>30min、红细胞沉降率(ESR)≥30mm/h、血小板增高、超敏C反应蛋白增高；③患者年龄在18～80岁之间。
1.3.2 排除标准 ①有泼尼松、免疫抑制剂、非甾体抗炎药使用禁忌者；②重叠其它风湿免疫病者；③有造成骨质疏松或骨质破坏的其它疾病者；④有继发血沉增高或贫血者的其它疾病者；⑤多脏器功能衰竭者；⑥恶性肿瘤；⑦血液病；⑧精神病患者；⑨凡符合纳入标准，未按规定用药，无法判定疗效者。
1.4 治疗方法 对照组治疗方案：口服甲氨蝶呤片(上海信宜嘉华药业有限公司生产，批号060803)每次10 mg，每周1次；柳氮磺胺吡啶片(上海信宜嘉华药业有限公司生产，批号060603)每次1.0 g，每天2次；尼美舒利分散片(南昌飞弘药业公司生产，批号060501)每次100 mg，每晚1次。观察1组在西药组治疗方案的基础加用健脾祛湿、益气养血中药(基本方：黄芪10 g，陈皮15 g，茯苓15 g，枸杞子15 g，佩兰12 g，砂仁9 g，麦芽15 g，杜仲15 g，红枣12 g，丹参30 g)，每日1剂，与高蛋白食物同煮，煎成200 mL，每天两次，每次100 mL，分别于中、晚餐后1 h连汤及高蛋白食物同服。观察2组在西药组治疗方案的同时加用祛风除湿、活血强筋、温阳养阴中药(基本方：熟附子9 g，络石藤15 g，海桐皮15 g，独活12 g，银花藤30 g，黄芩9 g，苍术12 g，陈皮15 g，胆南星15 g，白芍15 g，枸杞子15 g，黄芪15 g，桑寄生20 g，千年健15 g，土鳖虫12 g，蜈蚣1条，当归12 g)，经全自动煎药机煎煮30 min后经真空包装制成中药液，每袋100 mL)，每日1剂，分别于早、中、晚餐后1 h顿服)。三组疗程均为12周。
1.5 观察指标 ①记录每个病例治疗前、后Ritchie关节指数(RAI)、肿胀关节数目(SwJ+s)、ESR、通过100 mm视力对照表进行一般健康状态评估(gH)、计算每个病例治疗前、后疾病活动分数(DAS)。计算公式：DAS=0.54(RAI)-2+0.065(SwJ+s)+0.33(lnESR)+0.0072( gH)；DAS判断标准：低度活动DAS≤2.4；中度活动2.4
1.6 疗效判定[3]DAS差值=治疗后DAS-治疗前DAS。显效：DAS差值>1.2；有效：DAS差值0.6～1.2；无效：DAS差值≤0.6。总有效率为显效率及有效率之和。
2 结果
共95例患者入组本试验，5例试验期间脱落，其中对照组2例因并发肺间质炎需加大泼尼松用量退出试验；观察1组2例由于关节炎快速进展加用泼尼松治疗而退出试验；观察2组1例由于粒细胞缺乏停用免疫抑制剂退出试验。按方案规定完成试验的共90例。
2.1 三组血清蛋白电泳指标对比 ①治疗后组内比较：对照组、观察1组所有血清蛋白电泳指标治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察2组α1球蛋白、γ球蛋白百分率较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，白蛋白、α2球蛋白、β球蛋白百分率比较差异无统计学意义(P>0.05)。②三组组间比较：三组治疗后所有血清蛋白电泳指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。
表2 三组血清蛋白电泳指标对比
注：与本组治疗前比较，#P<0.05。
2.2 三组超敏C反应蛋白、免疫球蛋白、补体指标对比 ①治疗后组内比较：对照组、观察1组所有指标治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察2组CRP、IgG较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)，IgA、IgM、补体C3、补体C4比较差异无统计学意义(P>0.05)。②三组组间比较：观察1组和对照组治疗后所有指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察2组和对照组治疗后CRP、IgG比较差异有统计学意义(P<0.05)，IgA、IgM、补体C3、补体C4差异无统计学意义(P>0.05)；观察2组和观察1组治疗后比较CRP、IgG差异有统计学意义(P<0.05)，IgA、IgM、补体C3、补体C4差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。
表3 三组超敏C反应蛋白、免疫球蛋白、补体指标对比
注：与本组治疗前比较，#P<0.05，与对照组治疗后比较，*P<0.05，与观察1组治疗后比较，△P<0.05。
2.3 三组T淋巴细胞亚群指标对比 ①治疗后组内比较：对照组、观察1组所有T淋巴细胞亚群指标治疗前后比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察2组辅助性T淋巴细胞百分率、辅助性T淋巴细胞/抑制性T淋巴细胞比值、CD4绝对计数较治疗前比较差异具有统计学意义(P<0.05)，总T淋巴细胞百分率、抑制性T淋巴细胞百分率、CD3绝对计数、CD8绝对计数、B淋巴细胞百分率、自然杀伤淋巴细胞百分率比较差异无统计学意义(P>0.05)。②三组组间比较：观察1组和对照组治疗后比较所有T淋巴细胞亚群指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察2组和对照组治疗后比较，辅助性T淋巴细胞百分率、辅助性T淋巴细胞/抑制性T淋巴细胞比值比较差异具有统计学意义(P<0.05)，总T淋巴细胞百分率、抑制性T淋巴细胞百分率、CD3绝对计数、CD4绝对计数、CD8绝对计数、B淋巴细胞百分率、自然杀伤淋巴细胞百分率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察2组和观察1组治疗后比较，辅助性T淋巴细胞百分率、辅助性T淋巴细胞/抑制性T淋巴细胞比值比较差异有统计学意义(P<0.05)，总T淋巴细胞百分率、抑制性T淋巴细胞百分率、CD3绝对计数、CD4绝对计数、CD8绝对计数、B淋巴细胞百分率、自然杀伤淋巴细胞百分率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。
表4 三组T淋巴细胞亚群指标对比
注：与本组治疗前比较，#P<0.05，与对照组治疗后比较，*P<0.05，与观察1组治疗后比较，△P<0.05。
2.4 三组治疗前后病情及疗效指标比较 ①治疗前三组组间各项指标比较差异无统计学意义(P>0.05)。②治疗后组内比较：三组RAI、SwJ+s、ESR、GH、DAS较治疗前差异有统计学意义(P<0.05)。③三组组间比较：观察1组和对照组比较DAS差异具有统计学意义(P<0.05)，RAI、SwJ+s、ESR、 gH比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察2组和对照组比较RAI、SwJ+s、ESR、gH、DAS差异有统计学意义(P<0.05)；观察2组和观察1组比较ESR差异有统计学意义(P<0.05)，RAI、SwJ+s、gH、DAS比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。
表5 三组治疗前后病情及疗效指标对比
注：与本组治疗前比较，#P<0.05；与对照组治疗后比较，aP<0.05;与观察1组治疗后比较，△P<0.05。
2.5 临床疗效比较 对照组总有效率40.0%；观察1组总有效率73.3%；观察2组总有效率76.7%。观察1组和对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察2组和对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察2组和观察1组比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表6。
表6 三组临床疗效比较 (例)
注：与对照组比较，*P<0.05。
3 讨论
类风湿关节炎患者的血管状况与病情、疗效的关系，课题组成员查阅文献概括如下：①α1球蛋白区带是以α1酸性糖蛋白、α1抗胰蛋白酶、α1脂蛋白和甲胎蛋白为主的区带，急性炎症时可以增加；α2球蛋白区带是以触珠蛋白、α2巨球蛋白、铜蓝蛋白为主的区带，肾病和急性炎症时可升高；β球蛋白区带是由转铁蛋白、β脂蛋白、补体C3、纤溶酶原等组成，缺铁性贫血、高β脂蛋白血症和纤溶亢进时增高；γ球蛋白主要是由IgG、IgA、IgM和CPR组成的区带，急性炎症期各个数值表现为同时增高[4]。②类风湿关节炎患者免疫球蛋白水平升高可引起一系列免疫反应，血清IgG、IgA、IgM水平与病情活动度有关，特别是IgG的糖基化可激活补体途径,使免疫复合物水平升高；C3是补体系统中的重要补体蛋白,处于两条激活途径的交汇点,在补体系统活化过程中起枢纽作用,具有调节免疫的重要功能，C4是经典激活途径中第二个被活化的分子,具有调节补体活化、参与防止免疫复合物沉积及中和病毒的作用,与免疫识别及维持免疫自稳功能有关[5]。③类风湿关节炎患者CD4+ T细胞百分率及CD4+/CD8+比值均明显升高，CD8+ T细胞百分率无明显变化。CD4+、CD8+细胞的平衡在自身免疫病的发生、发展过程中起重要作用，CD4是T辅助/诱导细胞(Th/Ti)的表面标志，辅助性T细胞是能够帮助B细胞分化成抗体产生细胞和放大细胞免疫应答的一个细胞群，活化后可释放细胞因子，可以调节T细胞、B细胞、单核-巨噬细胞和其他免疫细胞的活性，表达CD4但不表达CD8；CD8是T抑制/杀伤细胞(Ts/Tc)的表面标志，CD8+ T细胞具有细胞毒效应及抑制T细胞活化、抑制B细胞产生抗体，起抑制细胞及体液免疫的作用，表达CD8但不表达CD4；上述两个因素引发B细胞大量增生，免疫球蛋白升高，诱导自身抗体的产生，导致病情活动[6]。④B淋巴细胞来源于骨髓，可增殖为抗体形成细胞，产生免疫球蛋白，在早期类风湿关节炎患者外周血中，活化的T细胞、CD80+和记忆B细胞的数目显著减少；NK细胞来源于骨髓，主要分布在外周血，是机体固有免疫的重要成分，能发挥疾病促进或控制的作用，类风湿关节炎患者NK细胞的活性下降，并且外周血的数量可正常或减少[7]。在此基础上课题组进行更全面、深入研究，分别以祛风除湿、活血强筋、温阳养阴中药和健脾祛湿、益气养血药膳干预类风湿关节炎治疗，观察血清蛋白电泳、免疫球蛋白、补体、T细胞亚群、疗效等方面数据，分析中药、药膳治疗后免疫功能、疗效的改变。
3.1 研究结果分析
3.1.1 三组血清蛋白电泳指标对比 祛风除湿、活血强筋、温阳养阴中药配方能改善α1球蛋白、γ球蛋白百分率指标，减轻类风湿关节炎急性炎症反应。
3.1.2 三组病例超敏C反应蛋白、免疫球蛋白、补体指标对比 中药祛风除湿、活血强筋、温阳养阴能改善γ球蛋白中的CRP、Igg区带值水平，降低自身免疫对机体造成的损害。
3.1.3 三组T淋巴细胞亚群指标对比 祛风除湿、活血强筋、温阳养阴中药能改善辅助性T淋巴细胞百分率、辅助性T淋巴细胞/抑制性T淋巴细胞比值、CD4绝对计数，提示恢复T淋巴细胞的免疫平衡状态可能是治疗效应靶点之一。
3.1.4 三组治疗前后病情及疗效指标比较 3组治疗后各指标均随病情改善，病情及疗效指标组间比较中药或者药膳联合治疗均优于单纯西药治疗，中药治疗改善程度较药膳更显著。
3.1.5 三组总有效率分析 中药或者药膳联合西药治疗类风湿关节炎比单一西药方案可获得更好的临床疗效。
3.2 研究结论分析 类风湿性关节炎属中医学“痹证”范畴，因“风”、“寒”、“湿”三邪乘虚而入，痹阻肌肉、骨节、经络，以致气血运行不畅，日久生痰成瘀，痰瘀互结，同时消耗阴液阳气，致关节肿大、变形、僵硬。根据本病特点中药组选择祛风除湿、活血强筋、温阳养阴为原则拟方，处方中络石藤、海桐皮、独活、银花藤、黄芩、苍术、陈皮、胆南星祛风除湿;土鳖虫、蜈蚣、当归、桑寄生、千年健活血强筋;熟附子、黄芪、白芍、枸杞子温阳养阴。课题组前期研究以祛风除湿、活血养阴为治疗原则，近年临床观察发现《景岳全书》所云:“善补阳者，必于阴中求阳，则阳得阴助而生化无穷；善补阴者，必于阳中求阴，则阴得阳升而泉源不竭”的论点有助于提高类风湿关节炎疗效，处方加熟附子、黄芪温阳益气，本病以筋骨萎弱为临床特征，佐强筋健骨药桑寄生、千年健辨证论治，该组方显著改善α1球蛋白、γ球蛋白百分率、CRP、IgG、辅助性T淋巴细胞百分率、辅助性T淋巴细胞/抑制性T淋巴细胞比值、CD4绝对计数，表明中药祛风除湿、活血强筋、温阳养阴法治疗类风湿关节炎靶点与上述免疫学指标密切相关；而药膳健脾祛湿、益气养血可以提高疗效和长期中药治疗的依从性。西药[8]甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、羟氯喹、艾拉莫德等为代表的抗风湿慢作用药联合用药比单一用药效果更好，可以选择性下调滑膜细胞白细胞介素-17信号通路，同时还可以抑制炎症细胞因子和免疫球蛋白的产生，减少细胞中炎性因子的释放，调节免疫和发挥抗炎作用，从而改善关节症状和减缓骨质破坏，但是各个系统的不良反应随之增加。
类似的研究提示雷公藤药酒能纠正T细胞亚群紊乱，抑制B细胞增殖，具有双向调节免疫分子水平，能够控制类风湿关节炎活动，使外周血IgA、IgG、IgM、RF、ESR、CRP下降[9]。本课题组的研究更全面细化免疫功能相关指标治疗前后的变化，提出了经验性的祛风除湿、活血强筋、温阳养阴治疗原则和处方，阐述治疗效应靶点和作用机制，期望今后通过延长疗程、多中心研究得到更多有价值的结论。
