抗真菌药物联合脑室-腹腔分流术治疗新型隐球菌性脑膜炎的临床研究

焦云琦，杨扬

驻马店市中心医院神经外一科，河南 驻马店 463000

新型隐球菌性脑膜炎是指由新型隐球菌感染脑实质或者脑膜导致的中枢神经系统真菌感染性病变。近年来，随着糖皮质激素、广谱抗菌药品与免疫抑制剂的不规范或广泛应用，以及器官移植与免疫缺陷性疾病病例的增加，CM的发病率有所提高[1]。持续的颅内高压属于CM患者最显著的特征，可引发视力障碍、听力障碍、脑积液等，情况严重时可诱发脑疝，进而导致患者死亡[2]。CM治疗难度较大，治疗药物存在一定的毒副作用，且治疗时间长，众多患者在接受有效治疗前即由于颅内高压出现不可逆的并发症而死亡，而实施脑室-腹腔分流术可显著降低颅内高压，为临床抗真菌治疗争取宝贵时间[3,4]。本研究进一步探讨抗真菌药物与脑室-腹腔分流术联合治疗CM的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2016年1月—2018年5月我院收治的24例CM患者。本研究经我院医学伦理委员会批准，患者及其家属对本研究均知情，并签署知情同意书。入选者男19例，女5例；年龄18～57岁，平均(38.43±6.72)岁；其中，4例存在近期免疫抑制剂或激素治疗史，5例存在鸽子接触史；5例为自由职业者或无业，3例为公司职员，16例从事农业生产或者与农业相关的工作；19例既往体健，3例伴高血压，1例伴高脂血症，2例伴糖尿病，2例携带乙肝病毒；3例入院时经CT证实脑积水，10例入院时伴意识障碍，5例入院时存在视力障碍，2例入院时伴外展受限。

1.2 入选标准纳入标准：均满足《神经病学》[5]相关标准，经脑脊液真菌培养以及墨汁染色检查确诊，腰椎穿刺检查证实颅内压＞250mmH2O。排除标准：①伴全身严重感染，且尚未得到有效控制者；②伴腹水以及炎症者；③脑脊液内蛋白含量＞1kg/L；④伴获得性免疫缺陷者。

1.3 方法所有患者均接受抗真菌药物治疗与脑室-腹腔分流手术。依据患者病情选择以下抗菌药物治疗方案中的一种：①自入院第1d，静脉滴注1mg/d或0.5mg/d普通两性霉素B(华北制药股份有限公司，国药准字 H13020283)+500mL的5%葡萄糖注射液，时间＞6h，适当增加用药剂量，至7～10d调整至30～35mg/d，部分患者可至40mg/d，而若发生毒副作用或出现不耐受，可调整至20～25mg/d或停用；另以1～1.5g/d的剂量静脉滴注氟胞嘧啶(山西振东泰盛制药有限公司，国药准字H20056426)，3次/d；后期，视患者病情决定是否静脉滴注氟康唑(湖北潜龙药业有限公司，国药准字H20061041)，剂量为0.4～0.8g/d。②对于入院时隐球菌数目大、颅内压高、病情较重的患者，使用氟胞嘧啶联合氟康唑治疗，后期视患者病情决定是否联用普通两性霉素B，用药方法与①同。③予以普通两性霉素B、氟胞嘧啶联合氟康唑治疗，用药方法与①同。④对于上述抗菌治疗无效者，口服0.4～0.6g/d伏立康唑(浙江华海药业股份有限公司，国药准字H20183225)，加用氟胞嘧啶治疗，出院后调整用药剂量为0.2g/d，时间需＞0.5年，并定期入院复诊。脑室-腹腔分流术：予以常规消毒，行局部麻醉，在右耳廓后、上各作一3cm的C型切口，将皮肤切开到骨外板乳突，利用牵耳器分开、固定，在确认骨膜分开后，钻孔，电凝硬膜，进行十字切开操作；对右侧脑室三角区进行穿刺，进入深度在4～5cm左右，待脑脊液流出，向脑室内置入引流管，约8cm，待脑脊液流出通畅之后，接泵，利用丝线固定；在剑突正中位置作5cm长的直切口，在脂肪层建立皮下隧道，直到后枕部切口，利用隧道引导至上腹处，近端于枕部切口位置与泵连接，利用丝线进行固定，按压泵，确认脑脊液流出通畅；将泵固定在骨膜下，对头皮进行缝合处理；在腹部切口位置打开腹膜，向腹腔中置入引流泵远端，约20～30cm，再对腹部各层组织进行缝合处理。

1.4 评价指标①分别于术前、术后1d，经腰椎穿刺，通过一次性测压管对脑脊液压力进行检测，并记录颅内压，另通过墨汁染色涂片检查获取脑脊液隐球菌数目。②记录手术前后症状改善以及疗效情况，症状与体征明显改善，脑脊液隐球菌数目明显降低，3次墨汁染色试验结果为阴性代表显效；症状与体征均有所改善，脑脊液隐球菌数目降低为有效；症状与体征加重或无改善，脑脊液隐球菌计数增加，死亡或植物人状态为无效；有效率+显效率=治疗总有效率。③记录术后感染与引流管状况。

1.5 统计学方法采用SPSS20.0统计学软件，计数资料以百分数(%)和例数表示，组间比较采用χ2检验；计量资料采用表示，组间用非独立样本t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 颅内压与脑脊液隐球菌数目治疗后患者颅内压低于治疗前，脑脊液隐球菌数少于治疗前，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 症状改善及疗效经治疗，24例CM患者中的23例，治疗后呕吐、头痛等症状得到缓解；10例意识障碍患者，9例治疗后神志转清，1例因脑疝致死；5例视力障碍患者治疗后视力基本恢复，仅1例存在轻度视力障碍；2例合并外展受限患者治疗后外展恢复正常；治疗显效19例，有效4例，治疗总有效率为95.83%(23/24)，由于脑疝致死1例。

2.3 术后感染与引流管状况19例CM患者术前无发热，但有10例术后出现发热，且大部分属于短程低中度热，予以抗炎治疗后发热症状即消除；2例术后患者发生颅内细菌感染，其中1例于急性阑尾炎后出现颅内细菌感染，在拔除引流管且经抗炎治疗后均停止发热；未发生腹腔隐球菌感染与血源播散；未出现引流管过度分流与阻塞问题。

表 1 手术前、后颅内压水平与脑脊液隐球菌数目对比Tab 1 Comparison of intracranial pressure level before and after operation with the number of Cryptococcus cerebrospinalis

表 1 手术前、后颅内压水平与脑脊液隐球菌数目对比Tab 1 Comparison of intracranial pressure level before and after operation with the number of Cryptococcus cerebrospinalis

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3 讨论

新型隐球菌属于条件致病菌，可从土壤、草地、鸽粪、蜂巢以及腐烂的水果等中分离出来，且存在与鸽子接触史的患者CM发病几率更高。入侵人体的新型隐球菌并非所有都是致病菌，这主要是由于细胞免疫可有效预防和抵抗新型隐球菌感染，但一旦患者伴免疫功能低下等疾病，就会大大增加隐球菌病的发生风险。CM属于常见致病性真菌性脑膜炎，免疫功能低下者致死率超过50%，40%患者可在不同程度上遗留神经系统后遗症，而未及时接受治疗的患者可在数月内病死[6]。由于高颅内压是导致CM患者并发症发生与死亡的主要原因，临床上将降低颅内压水平、加快症状改善作为CM治疗的重中之重。

目前，首选可有效通过血-脑屏障的药物对CM进行治疗，并以氟康唑、氟胞嘧啶及两性霉素B的应用更为广泛，且联合用药较单独用药效果更佳，可明显提高患者生存率[7]。脑室-腹腔分流术系指在患者体内置分流装置(带单向阀门)，从脑室将脑脊液分流至腹腔中进行吸收，以降低颅内压水平，加快症状改善，进而为抗真菌药物治疗争取时间的内引流术式[8]。本研究结果显示，治疗后患者颅内压低于治疗前，脑脊液隐球菌数少于治疗前；经治疗，24例CM患者，症状明显改善，治疗总有效率达95.83%；术后感染程度轻，未发生隐球菌感染扩散以及引流管堵塞等问题。提示，实施脑室-腹腔分流术与抗真菌药物联合治疗可有效控制颅内压水平，减少隐球菌数，同时有利于改善临床症状，且治疗安全性较高，对患者预后意义重大。这与张英[9]等的研究结果一致。究其原因可能在于CM患者多存在长期、慢性颅内压增高，且对颅内压的调节尚未超出代偿范围之外，可出现调节点右移，经脑脊液引流可在一定程度上降低颅内压力[10]。其次，脑室-腹腔分流术的实施能够直接从脑脊液中将隐球菌引流到腹腔，降低了隐球菌数，有效调节了致病性隐球菌荚膜多糖水平，促进患者症状改善，利于加快脑脊液中隐球菌转阴，加快疾病转归[11]。另外，脑室-腹腔分流术之所以未引发隐球菌腹腔感染以及扩散，主要与同时急性抗真菌药物治疗，且患者腹腔内的抗真菌药物浓度较高，可将腹腔内的隐球菌杀灭有关[12]。

针对CM患者，在抗真菌药物治疗的基础上，行脑室-腹腔分流术可有效降低颅内压水平，减少隐球菌数，同时具有较高的治疗安全性，对患者恢复与预后意义重大。