阿尔茨海默病患者行为精神症状与外周血单核细胞的相关性

高文超，吕继辉，李沫，郝智慧，李文杰，母海艳

(北京老年医院精神心理二科，北京 100095)

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是发生于老年和老年前期、以进行性认知功能障碍和行为损害为特征的中枢神经系统退行性疾病，约占老年痴呆的50%～70%[1]。 痴呆的行为和精神症状(behavioral and psychiatric symptoms of dementia,BPSD)是患者和照料者身心压力的主要来源，并且是导致患者住院和生活质量下降的重要因素。研究表明AD患者中BPSD发生率约90%，主要包括妄想、幻觉、焦虑、抑郁、躯体和言语性攻击、无目的漫游、激越、脱抑制、叫喊等[2]。有研究表明BPSD与炎症相关，AD患者外周血单核细胞吞噬能力受损，并由外周进入中枢神经系统[3，4]，同时分泌促炎因子而导致BPSD[5]。为此本研究对AD患者外周血单核细胞与BPSD的相关性进行了分析。

1 对象与方法

1.1 研究对象

入选2018年1月至10月北京老年医院精神心理二科AD患者74例，根据神经精神问卷(neuro-psychiatric inventory，NPI)评估值分为BPSD组和无BPSD组，每组37例。纳入标准：符合世界卫生组织国际疾病分类-10(international classification of diseases-10，ICD-10)AD 诊断标准；白细胞数4×109/L～10×109/L；获得监护人知情同意。排除标准：各种急慢性感染；组织坏死(急性心肌梗死、严重创伤、烧伤)；恶性肿瘤；自身免疫疾病；应用可导致精神行为症状异常的基础药物。

1.2 方法

1.2.1 NPI评估 所有受试者分别于入院及治疗1个月后应用NPI评估其有无精神症状及严重程度，评估内容包括妄想、幻觉、激越攻击、抑郁、焦虑、情感高涨、情感淡漠、脱抑制、激惹、异常行为、睡眠/夜间行为、食欲/进食障碍12个方面，总分144分，评分越高，BPSD越重[6]。

1.2.2 治疗 常规应用胆碱酯酶抑制剂、盐酸美金刚等促智药物，对患者慢性病进行正规治疗，在BPSD威胁到患者自身及周围人的人身安全时临时少量应用抗精神病药物，严重睡眠障碍应用镇静催眠药物。所有受试者均分别于入院及治疗1个月后抽取静脉血5 ml，应用美国ROCHECOBASE 601全自动生化分析仪测定血常规，记录单核细胞计数及百分比。

1.2.3 认知功能评估 应用简易智能精神状态检查(mini mental state examination,MMSE)量表评估，内容包括时间定向、地点定向、语言即刻记忆、注意和计算、短时记忆、物理命名、语言复述、阅读理解、言语表达及图形描述。分数0～30分，分值越低，认知功能受损程度越重。

1.2.4 Charlson合并症指数 Charlson合并症指数(Charlson comorbidity index，CCI)是根据疾病的严重程度和预后将多种不同临床情况分为4级：(1)心肌梗死、充血性心功能不全、周围血管疾病、痴呆、脑血管病、慢性肺疾病、结缔组织病、无并发症的糖尿病、溃疡、慢性肝病或肝硬化；(2)偏瘫、中到重度肾病、有并发症的糖尿病、肿瘤、白血病、淋巴瘤；(3)中到重度肝病；(4)恶性肿瘤转移、获得性免疫缺陷综合征。4级评分分别为1、2、3、6分，患者伴随疾病种类得分相加即为CCI评分。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 2组患者基线资料比较

2组患者年龄、性别、受教育年限、MMSE、CCI评分等差异均无统计学意义(P>0.05；表1)，具有可比性。

2.2 2组患者治疗前后单核细胞百分比和计数比较

相比无BPSD组患者，BPSD组患者入院时和治疗1个月时单核细胞百分比和计数均增高，差异具有统计学意义(P<0.05)。BPSD组患者治疗1个月相比入院时单核细胞百分比和计数都降低，差异具有统计学意义(P<0.05)。无BPSD组患者治疗1个月相比入院时单核细胞百分比和计数差异无统计学意义(P>0.05；表2)。

2.3 Spearman相关分析

将NPI评分分别与单核细胞百分比、单核细胞计数、年龄、性别、受教育年限、MMSE、CCI评分、服用抗精神病药、镇静催眠药物进行相关性分析，结果表明单核细胞百分比(r=0.903)、单核细胞计数(r=0.729)与NPI评分正相关，年龄、性别、受教育年限、MMSE、CCI评分、是否应用抗精神病药物及镇静催眠药物与NPI评分无相关性(P>0.05；表3)。

表1 2组患者基线资料比较

BPSD: behavioral and psychiatric symptoms of dementia; MMSE: mini mental state examination; CCI: Charlson comorbidity index.

表2 2组患者治疗前后单核细胞百分比和计数比较

BPSD: behavioral and psychiatric symptoms of dementia. Compared with non-BPSD group,*P<0.05; compared with admission,#P<0.05.

表3 Spearman相关分析 NPI评分的影响因素

NPI: neuropsychiatric inventory; MMSE: mini mental state examination; CCI: Charlson comorbidity index.

3 讨 论

AD病理表现为脑神经细胞外β-淀粉样蛋白(amyloid β-protein,Aβ)沉积和细胞内神经原纤维缠结。有研究在AD患者大脑中发现病原体(如单纯疱疹病毒、肺炎衣原体、某些牙周致病菌等)，提示病原体入侵可能是触发Aβ增多的始动因子，进而引起长期慢性炎症，导致AD发生[7]。多项研究发现血清中某些抗病毒抗体[8]以及抗牙周致病菌抗体[9]滴度升高与AD发病密切相关，这些病原体潜伏于人体，在机体免疫力下降时可侵犯人体并激活免疫系统，但可能不会引起临床症状。某些病原体(如肺炎衣原体)可能随受感染的单核细胞进入大脑[10]。

外周血单核细胞来源于骨髓造血干细胞，是组织巨噬细胞、抗原提呈细胞等的前体细胞。机体遭受某些感染时(多为病毒感染)，单核细胞百分比升高，且能产生多种促炎或抗炎细胞因子。AD患者受损的神经细胞及小胶质细胞可产生大量单核细胞趋化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)，使大脑实质、脑脊液MCP-1浓度升高，外周单核细胞与MCP-1结合穿过血脑屏障进入大脑，识别并清除Aβ[11]，同时产生促炎因子白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)和IL-23等，可能引起中枢神经系统“二次炎症”[12]，也可能直接刺激神经细胞凋亡[13]。这些细胞因子可被抗炎因子IL-10拮抗，但AD患者IL-10 水平下降[14]，且外周血单核细胞吞噬能力受损[4]，故Aβ不能被有效清除，从而引起上述过程恶性循环，推进病程发展。

BPSD在AD患者中普遍存在，症状有明显的波动性，在机体感染时更易出现。感染时外周产生的促炎因子如IL-6等可透过血脑屏障进入大脑，作用于神经细胞而引起精神行为症状[15,16]。单核细胞进入大脑后产生促炎因子亦可引起精神症状,故BPSD与炎症密切相关。在AD小鼠模型中，应用醋酸格拉默可明显增加其大脑中IL-10浓度并改善脑功能[17]，提示降低颅内炎症反应可能对BPSD有效。

本研究发现，在无急慢性感染症状的AD患者中，与无BPSD的AD患者相比，BPSD症状明显的AD患者单核细胞百分比明显升高。其机制可能为机体免疫力下降时，外周潜伏性感染的病原体侵入人体并激活免疫系统，引起单核细胞数增多，导致促炎因子生成增多并进入大脑引起BPSD[15,16]。且外周病原体可能随被感染的单核细胞进入脑实质，引起炎症反应[10]，致使BPSD产生。本研究结果表明，经过治疗后，患者BPSD减轻的同时单核细胞百分比亦有降低，而无BPSD患者单核细胞百分比无明显变化，BPSD组单核细胞百分比及计数与NPI评分正相关，推测单核细胞可能参与BPSD的发病过程。

综上，AD患者单核细胞可能参与BPSD的病理过程，BPSD与外周血单核细胞百分比及计数成正相关，故伴BPSD的AD患者可针对其进行干预，但其临床效果有待验证。