C-反应蛋白与白蛋白比值对老年髋部骨折患者短期预后的影响

吴海洋，蔡贤华，孟乘飞，胡昊，尚冉冉，陈岩召

(1南方医科大学武汉临床医学院，武汉430070；2中国人民解放军中部战区总医院骨科，湖北省骨创伤救治临床医学研究中心，武汉430070)

随着社会人口老龄化加速，髋部骨折作为骨质疏松的常见并发症，其发病率呈逐渐升高趋势，预计2050年前后，全世界范围内患病人数将达到630万，其中超过300万来自亚洲[1]。老年髋部骨折多由低能量损伤引发，但因患者常合并多种复杂内科疾病，且长期卧床或肢体活动受限，可带来诸多并发症。文献报道老年髋部骨折患者1年内死亡率高达30%～33%[2]，故迫切需要研究导致老年髋部骨折不良预后的相关危险因素，并找出临床相关生物标志物来评估不良预后的发生。据报道，术前血清白蛋白(albumin,Alb)水平是老年髋部骨折患者不良预后的独立危险因素[3]。有学者认为，Alb是反映患者营养状况的重要指标，其术前血清含量与术后并发症发生密切相关[4]。此外，C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是一种炎症标志物，其在人体异常升高与骨科的感染、创伤关系密切[5]。有研究发现CRP也可成为老年髋部骨折患者不良预后的重要指标，高CRP组患者术后1年总体死亡率明显高于低CRP组[6]。但目前关于Alb和CRP联合预测老年髋部骨折术后1年死亡率鲜有报道。故本研究拟分析老年髋部骨折患者术前CRP/Alb比值与短期预后的相关性，探析CRP/Alb对老年髋部骨折患者不良预后的评估价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

以2015年1月至2017年8月在解放军中部战区总医院骨科关节病区住院治疗的老年髋部骨折患者为研究对象。纳入标准：(1)单侧新鲜髋部骨折，包括股骨颈骨折和粗隆间骨折；(2)年龄≥60岁；(3)致伤原因为低能量生活伤；(4)手术治疗；(5)住院时长>1周且≤2个月；(6)术前认知功能基本正常。排除标准：(1)车祸伤、高空坠落等高能量损伤或多发伤；(2)骨囊肿或骨肿瘤造成的病理性骨折；(3)陈旧性髋部骨折；(4)保守治疗；(5)住院时长≤1周或>2个月；(6)患侧髋部手术史；(7)未完成1年随访或临床资料不完整。

本研究共纳入符合上述标准患者187例，16例因搬家或联系中断失访，6例患者因临床资料不完整未纳入最终研究(术前检查或检验资料为外院所做，本院未再次复检)。共165例患者纳入最终统计分析，其中男性76例，女性89例；年龄60～96(76.2±15.2)岁；骨折至手术时间(4.6±1.7)d；骨折部位：股骨颈骨折74例(行空心螺钉固定9例，关节置换65例)，粗隆间骨折91例(行髓外固定13例，髓内固定78例)。

本研究经我院伦理委员会批准，所有纳入患者及家属均签署知情同意书，并享受随时退出权利。

1.2 观察指标

根据患者术后1年内是否死亡分为存活组和死亡组，分别记录如下资料。(1)术前资料：性别、年龄、主要及次要诊断、合并症(包括高血压、糖尿病、慢性肺部疾病、心脏病和中枢系统疾病)等一般资料；术前检验资料包括血常规、肝肾功能、电解质、CRP、凝血功能等，并计算CRP和Alb比值；术前检查资料包括双下肢深静脉彩超、心脏彩超、心电图等；术前影像学资料包括骨盆正位和患髋正轴位X线、CT及合并其他部位骨折影像学检查。(2)术中资料：骨折类型、术前美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级、手术方式选择、麻醉方式、手术时长和出血量。(3)术后随访：出院后每月对患者及家属进行电话或微信随访，并在术后1、2、3、6个月和1年复查患髋X线。记录患者随访期间转归情况，若患者1年内出现死亡，记录死亡时间及原因，并将死亡作为临床终点事件。若患者存活时间超过1年，则以观察期满1年为观察终点。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 影响老年髋部骨折患者术后不良预后的单因素分析

共有165例患者纳入研究。单因素分析结果显示：死亡组患者年龄、红细胞分布宽度、CRP、CRP/Alb、合并慢性肺部疾病比例和ASA分级均明显高于存活组，Alb明显低于存活组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。其他临床指标比较差异均无统计学意义(P>0.05；表1)。

2.2 影响老年髋部骨折患者不良预后的多因素logistic回归分析

将上述单因素分析中P<0.10的11项临床指标纳入多因素分析，结果显示CRP、Alb和CRP/Alb是老年髋部骨折患者术后1年内死亡的重要危险因素(P<0.05；表2)。

表1 2组患者一般临床资料比较

WBC: white blood cell; RBC: red blood cell; HB: hemoglobin; PLT: platelet; RDW: red blood cell distribution width; Alb: albumin; CRP: C-reactive protein; TP: total protein; BUN: blood urea nitrogen; Cr: creatinine; GLU: glucose; ASA: American Society of Anesthesiologists.

表2 影响老年髋部骨折患者不良预后的logistic回归分析

CRP: C-reactive protein; Alb: albumin.

2.3 CRP、Alb和CRP/Alb在预测老年髋部骨折术后死亡的ROC曲线

CRP、Alb和CRP/Alb在预测老年髋部骨折不良预后的AUC分别为0.813(95%CI0.736～0.889，P<0.001)、0.878(95%CI0.816～0.939，P<0.001)和0.949(95%CI0.915～0.984，P<0.001)。CRP/Alb在老年髋部骨折不良预后的AUC与CRP(Z=14.429，P<0.001)和Alb(Z=7.188，P=0.002)比较，差异均具有统计学意义。选取上述3种指标ROC曲线约登指数最大值的对应值为截断点，CRP/Alb取3.05为判断老年髋部骨折预后不良的最佳截断点。详见图1和表3。

图1 CRP、Alb和CRP/Alb在预测老年髋部骨折死亡的ROC曲线

Figure 1 ROC curves of CRP, Alb and CRP/Alb in predicting death in elderly patients with hip fractures CRP: C-reactive protein; Alb: albumin; ROC: receiver operating characterisitic.

表3 CRP、Alb和CRP/Alb曲线下面积比较

CRP: C-reactive protein; Alb: albumin.

2.4 CRP/Alb比值与术后1年死亡率关系

根据截断点将CRP/Alb≥3.05分为高比值组，CRP/Alb<3.05分为低比值组。高比值组患者共37例，22例出现死亡，死亡率为59.46%。低比值组128例，12例出现死亡，死亡率为9.38%。Breslow检验显示，CRP/Alb高比值组患者生存期明显低于低比值组，差异具有统计学意义(χ2=48.607，P<0.001)。详见图2。

图2 CRP/Alb比值对老年髋部骨折患者1年生存率的影响

3 讨 论

老年髋部骨折患者因身体机能下降、合并多种内科疾病等原因，对手术耐受性较低，较年轻患者围术期风险增高，术后1年内死亡率明显较高。故术前如何准确平衡手术利弊是目前骨科医师面临的难题[7]。为有效降低老年髋部骨折患者围术期风险，提前规避与术后死亡相关的风险因素，既往学者多采用急性生理学与慢性健康状况评价系统、生理学和手术严重性评分系统或生理能力与手术侵袭度评分系统对老年髋部骨折患者进行术前评估，取得不错的临床应用效果[8-10]。但上述系统具有参考指标较多、操作复杂等缺点，限制了其在临床尤其是基层医疗单位的普及，因此有学者提出应寻找简单、有效的实验室或临床指标对患者进行评估。

感染或创伤与炎症具有明显相关性，既往研究显示[11]，CRP是人体感染或创伤敏感和非特异性炎症标志物，是骨科常用于评估术后感染的指标之一。多项研究表明[12，13]，CRP水平与多种临床疾病如冠状动脉疾病、中风、蛛网膜下腔出血等严重程度具有明显相关性。然而，既往鲜有学者关注髋部骨折患者术前CRP水平与术后死亡的关系。随着目前对骨折病理生理的认识深入，炎症反应在骨折发生发展中扮演的角色逐渐受到学者重视。Kim等[6]发现CRP可作为老年髋部骨折患者术后死亡的独立危险因素，术后1年内死亡组患者术前 CRP水平显著高于生存组。Berglundh等[14]则对1 044例>75岁老年女性髋部骨折患者进行研究，结果发现患者术后1年死亡率随术前CRP水平升高而增加，CRP≥40 mg/L组患者死亡率明显高于CRP<40 mg/L组。本研究亦得出类似结果，术后1年内死亡组患者术前CRP水平明显高于存活组患者，多变量回归分析中发现CRP是老年髋部骨折患者不良预后的独立风险因素。而Mosfeldt等[15]研究则认为术前CRP水平与髋部骨折患者术后3个月死亡率无关，但其未对患者进行年龄分层，纳入患者包括青年髋部骨折患者。Beloosesky等[16]则对32例老年髋部骨折患者进行前瞻性研究，结果发现，患者术前CRP水平和术后6个月死亡率并无相关性，但其本身也指出由于纳入样本量较少，抽样误差较大，可能无法准确确定CRP与老年髋部骨折术后死亡的关系。故课题组认为，CRP是否为老年髋部骨折患者术后死亡的独立危险因素仍待商榷，今后仍需进一步大样本临床数据证实。

老年患者因各器官功能减退、代谢功能下降、营养摄入不足等因素常合并营养不良状态。有学者对388例围术期患者营养代谢指标进行研究，结果发现，>60岁患者合并营养不良比例明显高于中青年患者(27.4%vs14.1%)[17]。血清Alb水平作为蛋白质-能力消耗的评估指标之一，常被骨科医师用来评估围术期患者术前术后营养状态。Alb检测方法成熟，在国内各级医院检测结果具有统一性和规范性，故有学者尝试将其用于老年髋部骨折患者预后评估中。如Kieffer等[18]研究发现，术前低Alb水平与老年髋部骨折患者住院时间、恢复正常活动时间和术后1年内死亡率有关，且患者术前营养状况越差，术后恢复也越差。O′Daly等[19]则对415例髋部骨折患者入院时血清Alb和总淋巴细胞计数进行检测，结果发现65.5%患者存在Alb减低，74.0%患者总淋巴细胞计数减低，且Alb和年龄是患者术后1年内死亡的重要独立危险因素。本研究也得出类似的结果，术后1年内死亡组患者Alb明显低于存活组。上述研究均证实Alb可有效反应患者术前营养状态，其与患者术后1年内死亡率具有一定相关性。笔者分析产生上述结果的原因，认为老年患者合并营养不良时，机体免疫功能下降，可导致术后感染概率增加，切口愈合延迟。既往也有学者认为营养不良与精神疾病如焦虑、抑郁等有关，老年髋部骨折患者本身术后就易出现谵妄、认知障碍等精神症状[20，21]。故笔者建议对老年髋部骨折患者术前就应注意补充营养，术后应及时纠正因蛋白消耗加剧造成的营养不良状态。同时医师、护士及家属应做好患者术后心理辅导工作，减少焦虑、抑郁等不良心理状态，进而降低患者术后相关并发症发生率和死亡率。

CRP的评价基础仅为免疫系统，Alb的评价基础为患者全身营养状况，上述指标单一评估时临床价值可能较为局限。CRP/Alb与上述指标不同，其将老年患者术前营养状态及炎症反应结合起来，评估更为全面。本研究结果发现，死亡组CRP/Alb明显高于存活组，多因素分析也证实CRP/Alb是老年髋部骨折患者术后1年内死亡的重要危险因素。表明CRP/Alb可能成为老年髋部骨折患者预后评估的有效指标。为进一步比较CRP、Alb及CRP/Alb对老年髋部骨折的预后评估价值，本研究采用ROC曲线计算出了上述3种指标在预测患者不良预后的AUC和最佳截断点。结果发现CRP/Alb指标 AUC最大为0.949，明显高于CRP或Alb单指标预测。生存期比较中也验证了上述猜想。根据截断点将CRP/Alb≥3.05分为高比值组，CRP/Alb<3.05分为低比值组，高比值组患者死亡率为59.46%，明显高于低比值组患者死亡率(9.38%)。Ren等[22]也得出类似结果，其采用预后营养指数(prognostic nutritional index,PNI)与CRP 比值对80例老年髋部骨折患者进行了评估，结果发现术前低CRP/PNI比值的老年髋部骨折患者与术后1年低死亡率显著相关。上述研究均提示，手术前后积极纠正老年髋部骨折患者营养及改善炎症反应状态可能会使患者受益。但与Ren等研究不同的是，笔者选取的营养评估指标为Alb。因CRP/Alb作为免疫和营养指标既往已被广泛用于多种胸外科、普外科老年患者术后评估中，已证实为老年患者预后评估的敏感指标[23，24]，故本研究创新性地将CRP/Alb引入老年髋部骨折术后1年死亡率预测中，具有很好的实际应用价值。

本研究有以下局限性。首先，本研究为回顾性单中心研究，纳入病例数有限，尤其是死亡组患者病例数较少。其次，本研究未考虑老年髋部骨折患者手术治疗方式不同，如内固定治疗与关节置换方案手术级别明显不同，术中对患者造成损伤可能有一定差别。未来课题组将纳入更多的老年髋部骨折患者，并对患者手术方式进行分层比较，同时综合其他炎性反应和营养指标，如视黄醇结合蛋白、营养指数和中性粒细胞计数等，共同判断预后，以此来验证综合评估指标的优势。

综上所述，老年髋部骨折患者术后1年内死亡率较高，与其不良预后相关的危险因素主要有CRP、Alb和CRP/Alb比值等，CRP/Alb比值可能成为预测术后死亡的重要指标。故对于术前CRP/Alb高比值的髋部骨折患者更应引起术者重视，应尽量选择较微创的手术方式，以期减少手术时间和出血量，降低术后1年内死亡风险。