自拟五仁汤治疗慢性顽固性便秘气阴两虚证临床研究

孙双玉 缪剑辉

摘要：目的  观察自拟五仁汤治疗慢性顽固性便秘气阴两虚证患者的临床疗效，探讨其对肠道功能的影响及可能的作用机制。方法  采用随机数字表法将200例患者分为对照组和观察组各100例。对照组予乳果糖口服溶液，每次5 mL，每日1次口服;观察组在对照组基础上予自拟五仁汤，每日1剂，水煎，分2次口服。2组均2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。比较2组临床疗效，于治疗前及治疗2、4周评价2组中医症状积分、Wexner便秘评分、胃肠道生活质量指数（GIQLI）评分，检测结肠动力学及血清胃动素（MTL）、生长抑素（SS）、5-羟色胺（5-HT）、神经肽Y（NPY）水平，观察不良反应及复发情况。结果  观察组总有效率为95.00%（95/100），对照组为84.00%（84/100），观察组明显优于对照组（P<0.05）。与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状积分、Wexner便秘评分下降，GIQLI评分升高，结肠动力学指标左半结肠通过时间、右半结肠通过时间、乙状结肠直肠通过时间缩短，血清MTL、5-HT水平上升，SS、NPY水平下降，以治疗4周的变化更为明显（P<0.05）;2组治疗2、4周比较，观察组上述各指标改善均优于对照组（P<0.05）。观察组不良反应率、复发率明显低于对照组（P<0.05）。结论  自拟五仁汤可改善慢性顽固性便秘气阴两虚证患者便秘程度，增强胃肠动力，其机制可能与纠正脑肠肽异常代谢有关。

关键词：自拟五仁汤;气阴两虚证;慢性顽固性便秘;结肠动力学;胃动素;生长抑素;5-羟色胺;神经肽Y

中图分类号：R259.74    文献标识码：A    文章编号：1005-5304（2019）04-0029-05

慢性便秘以持续排便困难、排便不尽感、排便次数减少为主要表现，病程较长[1]。目前，其发病机制和病因尚不清楚，可能与胃肠动力不足、胃肠激素水平紊乱、肠神经系统递质含量、肠道菌群失衡等因素有关[2-4]。临床一般将经药物及非手术治疗难以奏效者称为顽固性便秘。大部分顽固性便秘患者需要手术治疗，但创伤性较大、并发症多，疗效欠佳[5]。现代医学多采用促胃肠动力药、缓泻剂等治疗，如乳果糖等，虽有一定效果，但久用易产生依赖性，出现肠道神经末梢损害，加重病情[6]。中医认为，顽固性便秘患者多因脏腑功能减退，气、血、津液生化乏源，肠道失于滋养，肠道传送无力所致。结合“久病必虚”理论，笔者采用自拟五仁汤治疗慢性顽固性便秘气阴两虚证，观察其临床疗效，现报道如下。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选择2017年1月-2018年3月苏州市第七人民医院慢性顽固性便秘气阴两虚证患者200例，采用随机数字表法分为对照组和观察组各100例。对照组男43例，女57例;年龄35～65岁，平均（43.24±3.56）岁;病程2～15年，平均（7.34±1.52）年;体质量指数（22.83±2.65）kg/m2;排便间隔时间2～9 d，平均（5.42±1.36）d;每次排便时间20～60 min，平均（35.72±6.29）min。观察组男40例，女60例;年龄35～65岁，平均（45.70±4.16）岁;病程2～15年，平均（7.58±1.44）年;体质量指数（22.76±2.73）kg/m2;排便间隔时间2～8 d，平均（5.53±1.27）d;每次排便时间20～60 min，平均（37.93±5.41）min。2组一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经苏州市第七人民医院伦理委员会批准。

1.2  西医诊断标准

参照功能性便秘罗马Ⅲ标准[7]、《中国慢性便秘诊治指南（2013，武汉）》[8]制定慢性便秘诊断标准。症状包括以下2项及以上。①至少25%的排便感到费力;②至少25%的排便为干球状便或硬便;③至少25%的排便有不尽感;④至少25%的排便有肛门直肠梗阻感或阻塞感;⑤至少25%的排便需要手法帮助;⑥排便次数≤3次/周。临床主要表现为排便费力、不尽感，便质块状或硬球状，伴有肛门直肠阻塞感。

1.3  中医辨证标准

参照《慢性便秘中医诊疗共识意见》[9]制定气阴两虚证辨证标准。主症：排便困难，大便干结，排便时间延长，便质块状或硬;次症：神疲懒言，气短乏力，腰膝酸软，眩晕耳鸣，口干少津，潮热盗汗，两颧红;舌脉：舌质淡红，脉弦细或脉细滑。主症必备，次症2项以上，结合舌脉即可辨证。

1.4  纳入标准

①年龄35～65岁，性别不限;②生命体征良好，肝肾功能、血常规检查正常;③符合上述西医诊断标准及中医辨证标准;④经排粪造影、结肠慢传输试验证实存在结肠慢传输、出口梗阻;⑤入组前未有相关药物治疗史或已有药物治疗史但已停药至少3个月;⑥患者对本研究知情，并签署知情同意书。

1.5  排除标准

①临床资料、随访资料不完整者;②药物性因素、全身性疾病等引起便秘者;③严重心脑血管疾病、肝肾功能不全、内分泌疾病者;④妊娠、哺乳期妇女;⑤肛裂、结直腸肿瘤、肠腔梗阻或狭窄、直肠脱垂、内痔等肠道器质性病变者;⑥入选前3个月有相关胃肠动力药物治疗史者;⑦伴脊髓损伤、强直性肌营养不良等神经系统与肌肉疾病者。

1.6  治疗方法

对照组予乳果糖口服溶液（Abbott Biologicals B.V.）口服，5 mL/次，每日1次。

观察组在对照组基础上予自拟五仁汤，药物组成：瓜蒌仁30 g，炒苦杏仁15 g，火麻仁30 g，桃仁15 g，黄芪15 g，白术30 g，枳实15 g，槟榔20 g，大黄8 g，炙紫菀12 g，当归15 g，石斛15 g，生地黄15 g，玉竹12 g，升麻9 g，甘草6 g。阴虚甚加白芍30 g、麦冬20 g、葳蕤12 g，质干严重加郁李仁20 g，口干严重加沙参9 g，气虚乏力严重加炒党参15 g。每日1剂，水煎服。

2组均2周为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.7  观察指标

1.7.1  中医症状积分

于治疗前及治疗2、4周参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]中症状量表对神疲乏力、大便干结、口干少津进行评分。按症状无、轻、中、重分别计0、1、2、3分。各症状得分之和为中医症状积分。

1.7.2  Wexner便秘评分

于治疗前及治疗2、4周分别采用Wexner便秘评分系统[11]对便秘轻重程度进行评分。包括排便次数、排便时间、排便困难程度、粪便性状等8个项目。总分0～30分，分值越低表明便秘程度越轻。

1.7.3  胃肠道生活质量指数评分

于治疗前及治疗2、4周分别采用胃肠道生活质量指数（GIQLI）[12]对患者生活质量相关的心理、生理、社会活动及家庭活动等36个问题进行评价。总分0～144分，分值越高表明胃肠道生活质量越好。

1.7.4  结肠传输试验

于治疗前及治疗2、4周分别进行结肠传输试验，应用单形和多形不透X线标志物法分别测定全结肠通过时间，并采用Arhan法计算左半结肠通过时间（LCTT）、右半结肠通过时间（RCTT）、乙状结肠直肠通过时间（SRTT）。

1.7.5  实验室指标

于治疗前及治疗2、4周ELISA检测血清胃动素（MTL）、生长抑素（SS）、5-羟色胺（5-HT）、神经肽Y（NPY）水平，试剂盒购自美国USCNK公司，操作严格按照说明书进行。

1.7.6  不良反应及复发情况

记录治疗过程中可能发生的不良反应（包括腹痛、口干、皮疹及倦怠、头晕等）。

随访半年，统计复发率。

1.8  疗效标准

参照《慢性便秘中医诊疗共识意见》[9]制定疗效标准。治愈：症状消失，排便>3次/周，便质正常。显效：症状显著减轻，排便间隔时间<72 h，便质明显改善，或接近正常;有效：症状好转，排便间隔时间缩短1 d，便质好转;无效：各方面未见改变。

1.9  统计学方法

采用SPSS20.0统计软件进行分析。计量资料以 x（—）±s表示，符合正态分布和方差齐性采用独立样本t检验;等级资料采用秩和检验，不同时间点比较采用F检验;计数资料采用卡方检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2  结果

2.1  2组临床疗效比较

观察组总有效率为95.00%（95/100），对照组为84.00%（84/100），2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2  2组不同时点中医症状积分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后中医症状积分下降，以治疗4周的中医症状积分变化更明显（P<0.05）;2组治疗后同一时点比较，观察组中医症状积分低于对照组（P<0.05）。见表2。

2.3  2组不同时点Wexner便秘评分、胃肠道生活质量指数评分比较

与本组治疗前比较，2组治疗后Wexner便秘评分下降，GIQLI评分上升，以治疗4周评分改善更明显（P<0.05）;2组治疗后同一时点比较，观察组Wexner便秘评分、GIQLI评分明显优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4  2组不同时点结肠动力学指标比较

2组患者治疗后的结肠动力学指标LCTT、RCTT、SRTT传输时间明显缩短，以治疗4周的传输时间更短（P<0.05）;2组治疗后比较，观察组结肠动力学指标较对照组明显缩短（P<0.05）。见表4。

2.5  2组不同时点实验室指标比较

与本组治疗前比较，2组治疗后血清MTL、5-HT水平上升，SS、NPY水平下降，以治疗4周的变化更明显（P<0.05）;2组治疗2、4周比较，观察组各指标改善明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.6  2组不良反应及复发率比较

对照组见乏力倦怠6例，头痛3例，恶心2例，皮疹2例，头晕2例，口干1例，不良反应发生率为16%。观察组见头痛2例，恶心1例，头晕1例，口干1例，不良反应发生率为5%。2组不良反应发生率比较，差异有统计学意义（P<0.05）。随访半年，对照组复发9例，复发率为33.33%;观察组复发4例，复发率为8.33%。观察组复发率明显低于对照组（P<0.05）。

3  讨论

便秘病位在大肠，以大肠传导失常为基本病变，与脾、胃、肺、肝、肾密切相关，临床多见气阴两虚证[13]。患者多因素体禀赋不足、饮食不节、情志不畅等伤及脏腑功能，气、血、津液生化乏源，致肠道津液亏虚，失于滋养，且氣机阻滞于大肠，推动失常，壅塞不行，故排便无力。治之当以补气养阴、健脾通腑为要。自拟五仁汤方中瓜蒌仁主润燥，长于滑肠通便;炒苦杏仁主降逆下气，功在润肠通便，与炙紫菀配伍，有提壶揭盖之意，增强开宣肺气、疏通肠腑之功;火麻仁性润质滑，为治津亏肠燥便秘之良药;桃仁质润多脂，可濡滑肠道、活血化瘀;黄芪补气固本，使气血津液生化有源;白术补气健脾，使脾运则肠通;枳实主降，功在理气通腑、消痞除胀、消积导滞;白术、枳实配伍，一升一降，相互为用，助其升清降浊之枢机，补而不滞;槟榔专利肠胃之气，增强消积导滞、缓泻通便之功;大黄泄腑降浊;当归养血润燥;石斛养阴润燥，生津除烦;生地黄滋养阴血，增液生津兼有清里热之效;玉竹养阴润燥，强化增水行舟之功;升麻升清阳，清阳升则浊阴自降;甘草调和诸药。全方通补兼施，通而不峻，补而不滞，共奏滋阴润燥、理气通腑之功。

现代药理研究表明，火麻仁油可减轻肠道炎症损伤，改善便秘动物肠内菌群结构并影响其肠内短链脂肪酸水平[14]。宗阳等[15]研究表明，白术-枳实药对可通过调节EB病毒感染通路、病毒致癌作用通路、MAPK通路等多靶点、多通路治疗慢性便秘。大黄可加快肠道传输，可能与降低大鼠结肠中血管活性肠肽水平、促进肠蠕动有关[16]。当归有效成分能通过调节血清和结肠胃肠激素水平治疗便秘[17]。实验研究表明，铁皮石斛多糖可调控便秘小鼠肠道微生态平衡和相关酶的活性，优化肠道微环境，增强机体免疫力[18]。

目前研究认为，便秘与脑肠肽的异常代谢有关。MTL属兴奋胃肠运动的脑肠肽，通过作用于肠道神经系统中的胃动素神经元引起胃强烈收缩和小肠明显的分节运动，能启动胃肠收缩活动，清除胃肠内残渣[19];NPY主要由回肠和结肠L细胞分泌，可调节胃肠运动的生物活性，引起血管收缩，通过抑制肠道液体、电解质分泌与平滑肌收缩抑制肠液、胰液分泌及胃肠道运动[20]。另外，作为中枢神经系统、肠神经系统及自主神经系统与胃肠道效应细胞间进行信息传递的载体，SS、5-HT可通过多种作用途径影响胃肠道功能，进而导致便秘[21]。本研究显示，慢性顽固性便秘患者血清中SS、NPY表达水平明显上升，MTL、5-HT含量较低，表明患者存在一定程度的脑肠肽异常代谢，其所致的胃肠道平滑肌松弛、腺体分泌减少、胃肠运动力减弱等是产生便秘的主要原因，与窦迎春等[22]报道结果一致。随着用药后便秘程度减轻、生活质量改善，患者血清中MTL、5-HT水平明显上升，SS、NPY水平明显下降，以观察组改善更为明显（P<0.05）。由此推测，通过抑制SS、NPY的产生，恢复MTL、5-HT水平，干预脑肠肽异常代谢可作为评价病情、改善预后的有效指标，用于临床疗效判定。自拟五仁汤起效的机制可能是通过调节血清中异常的脑肠肽水平而减轻其对肠道平滑肌的抑制，促进胃肠动力、缓解便秘症状。

本研究显示，观察组总有效率明显升高，中医症状评分、便秘程度、生活质量、结肠动力均明显改善（P<0.05），提示自拟五仁汤辨治慢性顽固性便秘气阴两虚证疗效优于单纯西药治疗，且用药相对安全性，复发率低。其具体机制有待进一步探究。

参考文献：

[1] OSUAFOR C N， ENDULURI S L， TRAVERS E， et al. Preventing and managing constipation in older inpatients[J]. Int J Health Care Qual Assur，2018，31（5）：415-419.

[2] PARK M， BANG Y G， CHO K Y. Risk factors for functional constipation in young children attending daycare centers[J]. J Korean Med Sci，2016，31（8）：1262-1265.

[3] FARMER A D， HOLT C B， DOWNES T J， et al. Pathophysiology， diagnosis， and management of opioid-induced constipation[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol，2018，3（3）：203-212.

[4] NERI L， IOVINO P. Bloating is associated with worse quality of life， treatment satisfaction， and treatment responsiveness among patients with constipation-predominant irritable bowel syndrome and functional constipation[J]. Neurogastroenterol Motil，2016， 28（4）：581-591.

[5] YOUSEFSHAHI F， TAHMASEBI M. Long-lasting orthostatic hypotension and constipation after celiac plexus block;a case report[J]. Anesth Pain Med，2018，8（1）：e63221.

[6] 凌杰，張文忠，徐斌.比沙可啶治疗慢传输型便秘大鼠的实验研究[J].中华胃肠外科杂志，2016，19（12）：1365-1369.

[7] DROSSMAN A. The function gastroinle-stinal disorders and the Rome Ⅲ process[J]. Gastroenterology，2006，130：1377-1390.

[8] 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组.中国慢性便秘诊治指南（2013，武汉）[J].胃肠病学，2013，18（10）：605-612.

[9] 中华中医药学会脾胃病分会.慢性便秘中医诊疗共识意见[J].北京中医药，2011，30（1）：3-7.

[10] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：132.

[11] AGACHAN F， CHEN T， PFEIFER J， et al. A constipation scoring system to simplify evaluation and management of constipated patients[J]. Dis Colon Rectum，1996，39（6）：681-685.

[12] MENTES B B， AKIN M， IRK?R?C? O， et al. Gastrointestinal quality of life in patients with symptomatic or asymptomatic cholelithiasis before and after laparoscopic cholecystectomy[J]. Surg Endosc，2001，15（11）：1267-1272.

[13] 周峰，张旗，张永安，等.益气养阴方治疗气阴两虚型慢性功能性便秘疗效及对患者症状积分的影响[J].四川中医，2018，36（3）：82-85.

[14] 李寒冰，吴宿慧，张颜语，等.基于肠道内环境调整的火麻仁润下作用的现代研究[J].中草药，2018，49（14）：3334-3342.

[15] 宗阳，孙明明，乐音子，等.基于网络药理学探讨白术-枳实药对治疗慢性传输型便秘的作用机制[J].中国药房，2018，29（13）：1798-1802.

[16] 杜丽娟，占煜，吴至久，等.大黄对慢性便秘模型大鼠结肠血管活性肠肽水平及肠动力影响研究[J].川北医学院学报，2016，31（4）：470-472.

[17] 杜丽东，牛亭惠，吴国泰，等.当归对血虚便秘模型小鼠胃肠激素与酪氨酸激酶受体C-kit表达的影响[J].中国临床药理学杂志，2018， 34（10）：1195-1198.

[18] 邓陈哲.铁皮石斛多糖对便秘小鼠肠道细菌多样性及相关酶活性的影响[J].中国临床药理学杂志，2018，34（15）：1875-1877.

[19] 唐學贵，伍静，刘芳.便塞通合剂调节慢性便秘大鼠血清GAS、MTL和SP含量实验研究[J].中华中医药学刊，2011，29（7）：1549-1551.

[20] 裴丽霞，朱莉，陈璐，等.针刺对便秘型肠易激综合征患者血浆5-HT、NPY和CGRP的影响[J].南京中医药大学学报，2015，31（5）：416-419.

[21] 蔡凌威，王勇杰，钱卫珍.活血益气润肠汤对慢性顽固性便秘患者结肠动力学的影响[J].中国生化药物杂志，2016，36（12）：137-139，143.

[22] 窦迎春，许倩倩，孟欣颖.脑肠肽及焦虑、抑郁在便秘中的研究进展[J].胃肠病学和肝病学杂志，2017，26（5）：497-502.

（收稿日期：2018-09-29）

（修回日期：2018-10-10;编辑：季巍巍）