转移性结直肠癌一线化疗控制后卡培他滨维持的临床疗效评价

陈 诚，熊亚立，张 敬，冉文华

(重庆市黔江中心医院普外科 409000)

随着人类物资生活水平的不断提高，消化道肿瘤的发生比例也随之升高。2014年全世界结直肠癌新发病例总数占恶性肿瘤第3位[1]。2017年国家癌症中心权威发布中国最新肿瘤现状和趋势，提示结直肠癌的发病率及病死率仅次于肺癌、胃癌、肝癌、食管癌；且发病率不断攀升、发病年龄年轻化，被发现时普遍处于中晚期。就诊时处于晚期转移性结直肠癌(metastaic colorectal cancer,mCRC)的患者，也就错过了最佳的治疗时机，治疗效果欠佳，总体预后差，严重威胁患者的生命健康。对于mCRC的治疗目标是延长患者生存时间、改善肿瘤相关症状、阻止肿瘤进展、保证生活质量。近几十年来，随着伊立替康、奥沙利铂、西妥昔单抗等化疗或靶向药物的出现，使得mCRC患者的总体生存率得到提高，但是这些药物引起的累积毒性(如骨髓抑制、消化道反应)影响患者的生活质量，这引起了人们的高度重视，并成为影响这些药物持续使用的重要原因。

因此，mCRC经一线化疗控制获益后，是停止化疗后观察等待，还是“生命不息、化疗不止”，一直备受着争议。近些年来，随着“维持治疗”[2]概念被研究者提出，已逐步成为研究热点，它是指在完成一线化疗控制获益后，继续予以有效、低毒的药物治疗巩固，同时减少(与一线化疗相比)化疗药物的累积毒性，提高生活质量，延长生存时间。目前临床上已将单药卡培他滨维持治疗用于一些在一线或二线治疗获益控制后的晚期肺癌及乳腺癌，无进展生存率及总体生存率得到显著的延长[3-4]。受此启发，本研究观察单药卡培他滨维持治疗用于mCRC的临床疗效。

1 资料与方法

1.1一般资料 非完全回顾性收集分析本科室2013年11月至2014年5月经过肠镜取活检病理学证实为结直肠癌患者。纳入标准：经影像学及肠镜取活检证实为mCRC患者、体力状况美国东部肿瘤协作组(Easten Cooperative Oncology Group，ECOG)[5]标准小于或等于2分、经一线化疗后病情得到控制、心肝肾功能基本正常。排除标准：合并严重内科疾病者、合并其他恶性疾病、颅内转移者、合并肠梗阻者、不能耐受一线化疗毒性反应、病情未能获益者、孕妇及哺乳期患者。入选本研究共67例，对照组35例，卡培他滨维持组(维持组)32例，两组在年龄、性别、体质量指数(BMI)、ECOG评分及转移部位等一般资料差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

1.2方法 两组患者均使用XELOX方案化疗(奥沙利铂 130 mg/m2，静脉滴注持续3 h，第1天；卡培他滨 1 000 mg/m2，每天2次、按时口服，第1～14天；再休息1周，3周为1个疗程)，病情均得到有效控制，靶病灶经过实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST)标准[6]评价达到最大缩小率。之后，对照组停药观察(不接受任何抗肿瘤治疗)，定期随访。维持组继续服用卡培他滨单药维持治疗至不能耐受或病情进展(1 000 mg/m2、每天2次，服用2周休息1周，共3周为1周期)。连续3周期后对两组患者的疗效进行评价。随访截至2017年5月。

表1 维持组与对照组患者的临床资料对比

1.3疗效评估 每个化疗周期前(维持治疗期间及联合化疗期间)均需完善相关检查，包括血常规、肝肾功能、电解质、心电图、心肌酶谱、ECOG评分等，同时记录不良反应。每3个周期后进行1次胸腹部CT检查(两组同步)。此次研究以中位无进展生存期(progression free survival，PFS)为终点指标。根据RECIST[6-7]进行评估，分为病情进展(progressive disease,PD)、病情稳定(stable disease,SD)、部分缓解(partial response,PR)及完全缓解(total relief,CR);具体标准，(1)PD：靶病灶半径总和增加超过20%；(2)SD：靶病灶半径变化处于PR和PD之间；(3)PR：靶病灶半径总和减少大于30%；(4)CR：靶病灶消失且转移性病灶直径小于10 mm。总控制率=(CR+PR)/总例数×100%。根据美国国立癌症研究所(NCI)药物毒性评价标准[8]评价化疗不良反应，常见不良反应：恶心、呕吐、腹泻、贫血、白细胞减少、血小板减少、口腔黏膜炎、周围神经病变、色素沉着、肝功能异常等；均按严重程度分为Ⅰ～Ⅳ级。

2 结 果

2.1临床疗效 根据维持组中SD 12例、PR 16例、CR 4例，总控制率62.5%；而对照组中SD 24例、PR 10例、CR 1例，总控制率42.9%，两组之间总控制率差异有统计学意义(χ2=6.491，P=0.011)。

2.2两组PFS比较 随访时间截至2017年5月，Kaplan-Meier曲线分析示，维持组的中位PFS较对照组长，差异有统计学意义[(12.03±2.78)个月vs.(8.10±1.4)个月,P=0.001]，见图1。

图1 维持组与对照组的PFS比较曲线

2.3维持组与对照组的不良反应发生率比较 在维持治疗期间，维持组与对照组的不良反应(如恶心、呕吐、贫血、白细胞减少等)发生率比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，且维持组的并发症严重程度均为Ⅰ～Ⅱ级，见表2。

表2 维持组与对照组的不良反应发生率比较[n(%)]

表3 维持组维持治疗期间与一线化疗期间的不良反应发生率比较[n(%)]

续表3 维持组维持治疗期间与一线化疗期间的不良反应发生率比较[n(%)]

2.4维持组与一线化疗期间的不良反应发生率比较 维持组维持治疗期间各种不良反应(如恶心、呕吐、贫血、白细胞减少等)的发生率与一线化疗期间相比较低，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

3 讨 论

随着对晚期mCRC生物特性的不断探索及对新型化疗药物的不断研究，从曾经的单药化疗到联合化疗，再到目前的联合靶向治疗[9-10]，让mCRC患者总体生存期得到延长，但是改善患者的生活质量也越来越受到广大医务工作者及患者的重视。对于mCRC在强烈化疗病情获益后，是继续持续化疗还是停药观察？或是选用一种低毒性而有效的药物维持治疗？由于化疗药物的长期使用导致毒副作用累积，容易产生神经系统、消化系统、血液系统等的不良反应，极大的损害患者的身体，降低患者的生活质量，让患者望而止步、谈“化”色变。因此，维持治疗成为当前研究热点，但是其方案的选择仍在探索讨论中。

OPTMOX1[11]、OPTMOX2[12]研究奠定了维持治疗的价值，该研究给予mCRC患者FOLFOX方案治疗获益后：(1)持续予以FOLFOX化疗与停用奥沙利铂继续使用5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙(5-FU/LV)维持治疗比较，持续治疗OS(19.3个月)比维持治疗(21.2个月)长，P=0.49；(2)停用奥沙利铂继续使用5-FU/LV维持治疗与无化疗间隙(观察治疗)比较，即“打打停停” 模式，维持治疗OS(23.8个月)、PFS(8.6个月)比观察治疗OS(19.5个月)、PFS(6.6个月)长，P=0.42、0.001 7。虽然维持治疗相比持续治疗的OS短，但其毒副反应低、能提高患者生存质量；相比观察治疗，维持治疗能显著延长OS、PFS。随后的一些研究利用单药靶向或靶向联合化疗作为维持治疗方案，如NO16966[13]、MACRO[14]及CAIRO3[15]等，证实靶向药物作为维持治疗方案可提高mCRC的总体生存率及无病进展生存率。由于靶向药物价格昂贵，不符合我国国情，国内仅少数人能使用，不能普及推广。

鉴于氟尿嘧啶类药物价格相对便宜，卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类似物，通过口服方式在肠道内吸收，再于肝脏内氧化还原转化为脱氧氟尿苷，再于肿瘤细胞内产生高浓度的5-FU，对肿瘤细胞起到较高毒性作用，而对正常组织细胞毒副反应低[16]。因此，本研究以卡培他滨作为mCRC的维持治疗方案，结果显示维持组PFS较对照组长,差异有统计学意义(P=0.001)；就不良反应发生率而言，两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。这与WADDELL等[17]及LUO等[18]开展的研究结果相似。因此，单药卡培他滨作为mCRC维持治疗方案是可行及安全的，值得推广运用。但本研究为非完全回顾性研究，还存在样本量不足等缺点，仍需多中心前瞻随机性大样本试验进一步验证；至于卡培他滨是否为mCRC最佳的维持治疗药物，还需以后深入研究。