PD-1单克隆抗体成功逆转3例多线治疗失败的难治性霍奇金淋巴瘤

曹婷雍，李亚茹，吴 俣，刘 霆，贾永前

(四川大学华西医院血液科/血液病研究室,成都 610041)

程序性死亡蛋白-1(PD-1)是表达于活化T细胞表面的抑制性受体，其配体PD-L1和PD-L2主要表达在抗原提呈细胞及各种肿瘤细胞表面，染色位点是9P24.1[1]。生理情况下PD-1/PD-L信号通路抑制T细胞的功能[2]。肿瘤细胞会表达过量的配体PD-L1及PD-L2，通过PD-1/PD-L1 信号通路发生免疫逃逸。经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)的特征是霍奇金淋巴瘤肿瘤(Hodgkin reed-sternberg，HRS)细胞染色体9P24.1位点表达增强[3]，HRS细胞高表达PD-L1和PD-L2，cHL便通过PD-1/PD-L通路发生了免疫逃逸，而且位于9p24.1 染色位点的另一个JAK2基因也表达增强，该基因通过JAK2/STAT通路也会促进PD-L1和PD-L2表达增多，提示阻断该通路是治疗cHL的有效途径[3-4]。

PD-1单克隆抗体研究最多的有nivolumab和pembrolizumab，两者都是高度选择性人源性IgG4同型性抗体。Checkmate 039是nivolumab(3 mg/kg，2周1次)治疗复发难治性cHL(r/r cHL)最早的Ⅰ期的临床研究[5],纳入23例r/r cHL患者，78%的患者为自体干细胞移植(ASCT)和靶向CD30的抗体(brentuximab vedotin，BV)治疗失败的患者，87%的患者既往化疗方案至少大于3线，结果整体反应率(overall response rate，ORR)87%，完全缓解(complete response，CR)19%，部分缓解(partial response，PR)74%，24个月的无进展生存期(PFS)为46%。严重的药物不良反应(3/4级)为22%，但是大部分药物不良反应是可逆的。

本研究院报道3例r/r cHL经PD-1单克隆抗体治疗获得显著的缓解反应(3例均获得PR)，仅有1级药物相关不良反应发生，无严重药物相关不良反应。

1 资料与方法

1.1一般资料 3例患者均为2016年7月至2017年12月在四川大学华西医院诊断为r/r cHL的患者，均签署治疗同意书，患者基线特征见表1。

1.2治疗方案 PD-1单克隆抗体约2 mg/kg，3周1次，常规检测指标为血常规、肝肾功能、甲状腺功能、NK细胞、T细胞亚群和免疫球蛋白，每个月通过CT或超声评估治疗反应。

2 结 果

病例1，男，27岁，诊断cHL(结节硬化型)。PD-1抗体治疗前东部肿瘤协作组(ECOG)3～4分，Ⅳb期。患者对标准ABVD(4)及G-ABVD(2)方案治疗均耐药，再行GemOx(2)及STANFORD V(1)方案同样耐药，后行RD方案姑息治疗，患者病情仍进展，双侧颈部、腹股沟多部位淋巴结持续肿大、融合，最大淋巴结长约6.2 cm,严重压迫气管及脏器、血管等。患者对一线、二线化疗均无效，为多线治疗失败的r/r cHL，充分沟通后行pembrolirumab单克隆抗体单药(100 mg/次，3周1次)治疗。累积用药400 mg时患者获得显著缓解。用药12周后，患者自行购药换为nivolumab单克隆抗体，方法剂量同前，共用药18次。PD-1抗体治疗后全身情况从ECOG 3～4分恢复到ECOG 0分，全身肿大淋巴结缩小大于75%，达到PR，全身淋巴结变化及一般情况见表2。患者输注nivolumab时出现全身轻度皮疹，可自行缓解，偶感气紧，予以盐权异丙嗪片50 mg对症处理后缓解。患者已停药10个月，PFS 21个月，目前从事轻体力劳动，无任何药物依赖。

病例2，女，17岁，诊断cHL(倾向混合细胞性)。PD-1单克隆抗体治疗前ECOG 2分，Ⅲa期。行G-ABVD(6)方案治疗后仅有左侧腋窝残留淋巴结。休息4个月后全身多部位(包括脾脏)肿瘤复发，行DHAP+VCR(3)方案治疗后仍有腹腔淋巴结残留病灶。再行GVD(1)方案及放疗(15)后达CR。遂行自体造血干细胞移植(ASCT)。移植半年后患者再次出现颈部、腹部多部位肿瘤复发，行BV+GDP(3)方案治疗，淋巴结缩小不明显，患者经一线、二线、ASCT、BV+GDP治疗后均复发难治，遂行nivolumab单克隆抗体单药治疗，单药治疗3个周期后长大脾脏缩小超过50%，达到PR，见图1。目前已行nivolumab治疗8个周期，PFS 6个月，ECOG 0分，在家休学，定期用药。

表1 3例复发难治的霍奇金淋巴瘤均予以PD-1单克隆抗体治疗

G-ABVD：吉西他滨+阿霉素+博莱霉素+长春新碱+达卡巴嗪；GemOx：吉西他滨+奥沙利铂；STANFORD V：阿霉素+长春花碱+氮芥+长春新碱+博莱霉素+依托泊苷+泼尼松；RD：雷那度胺+地塞米松；DHAP+VCR:顺铂+阿糖胞苷+地塞米松联合长春新碱；GVD：吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星；GDP：吉西他滨+顺铂+地塞米松；BV：brentuximab vedotin；BEACOPP：博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松；c:PD-1单克隆抗体治疗获得最佳反应时的分期及ECOG评分

表2 病例1在PD1单克隆抗体治疗前后一般情况及淋巴结大小变化比较

病例3，男，45岁，诊断为霍奇金淋巴瘤(混合细胞型)，PD-1抗体治疗前ECOG 2分，Ⅱa期。行标准的ABVD(10)、BEACOPP(8)、放疗(22)方案治疗后获得 CR，无病生存16年。1年前以“右侧腋窝淋巴结肿大、左前胸壁肿大软组织团块”复发，ⅡE期。患者要求行nivolumab治疗，单药治疗3个周期后左胸壁肿大组织缩小大于50%，右侧腋窝淋巴结完全消失，见图2。患者输注nivolumab期间出现轻度疲乏，可自行缓解。目前患者已行nivolumab治疗8个周期，PFS 6个月，ECOG 0分，从事办公工作，定期用药。

A:经nivolumab治疗前脾脏大小;B:治疗3个周期后CT提示腹部淋巴结及脾脏明显缩小

图1 病例2

A：经nivolumab治疗前左前胸壁软组织包块大小；B：治疗3个周期后CT提示左前胸壁软组织包块大小明显缩小

图2 病例3

3 讨 论

霍奇金淋巴瘤是血液系统常见的恶性肿瘤之一，约80%患者经一线治疗能治愈，但仍有15%～20% Ⅰ/Ⅱ期患者及35～40% Ⅲ/Ⅳ或具有危险因素的患者在一线治疗后复发，部分患者原发难治。目前对于复发或难治的患者，主要的治疗措施是大剂量化疗和ASCT、挽救放疗及异基因干细胞移植(allo-SCT)[6]。r/r cHL在过去生存时间只有几周至几个月。近年来，靶向药CD30抗体BV取得较好的临床反应，1项Meta分析纳入903例经BV单药治疗的r/r cHL，整体反应率66.9%(CR 31.8%，PR 35.1%)，1年PFS为47.6%及OS 79.5%[7]。对于ASCT及BV治疗失败的患者，目前没有标准的治疗方案，对于这些患者仍然需要探索新的治疗方案。其中PD-1单克隆抗体对霍奇金淋巴瘤的治疗成为新的研究热点[8-9]。

HRS细胞是霍奇金淋巴瘤的肿瘤细胞，分布在由大量的免疫细胞和基质细胞组成的微环境中，免疫细胞主要是CD4+辅助T细胞及调节T细胞，而HRS细胞数只占1%～5%[10]，而这些T细胞的表面广泛表达PD-1，与HRS细胞过表达的配体PD-L1及PD-L2结合形成PD-1/PD-L通路，保护HRS细胞的生存。研究也证实HRS细胞的染色位点9P24.1表达增强，而9P24.1编码产物是PD-L1、PD-L2和JAK2，后者活化JAK/STAT通路，也会导致HRS细胞表达过量的PD-L1、PD-L2[3-4]。研究报道40%的cHL患者EB病毒阳性，而EB病毒与HRS细胞表达过量的PD-L1、PD-L2相关[11]。

Checkmate 039[5]、Checkmate 205[12]、Keynote 013[13]和Keynote 087[14]这4个研究均提示PD-1单克隆抗体对r/r cHL有很高的临床反应率，整体反应率依次为87%、66%、65%、70%。Checkmate 039已在前面介绍，Checkmate 205是关于nivolumab(3 mg/kg，2周1次)治疗r/r cHL的1个多中心多队列单臂二阶段试验，80例经ASCT及BV治疗均失败，治疗前患者接受化疗的中位方案数为4种，ORR 为66%(CR 9%,PR 58%)，PFS达15个月。最常见(1/2级)的药物相关不良反应(≥15%)包括疲劳、输液相关反应和皮疹，严重的药物不良反应(3/4级)包括脂肪酶增加(8%)、中性粒细胞减少(5%)、转氨酶升高(4%)。Keynote 013研究使用pembrolizumab(10 mg/kg，2周1次)治疗的31例r/r cHL，55%的患者治疗前已经至少尝试4线方案，71%患者行ASCT治疗后复发，所有患者行BV治疗仍不能缓解，PD-1单克隆抗体治疗后结果ORR 为65%(CR 16%，PR 49%)，6个月PFS为69%，1年PFS为46%，并且无严重的不良反应及死亡事件,3级药物相关不良事件5例(16%)。Keynote 087研究使用pembrolizumab(300 mg，3周1次)纳入210例r/r cHL患者，根据入组前接受化疗方案的不同分为3组研究，第一组纳入69例经ASCT、BV均治疗失败的cHL患者，98.6%的病例治疗前接受3线以上化疗，结果ORR为73.9%(CR 21.7%、PR 52.2%)；第2组纳入81例经化疗、BV治疗不适合做ASCT的cHL病例，结果ORR为64.2%(CR 24.7%、PR 39.5%)；第3组纳入60例经ASCT治疗失败，但没有接受BV治疗cHL患者，结果ORR为70.0%(CR 20.0%、PR 50.0%)。该研究总体ORR 为69%(95%CI:62.3%～75.2%)，CR为22.4%(95%CI：16.9%～28.6%)。常见药物不良事件(1/2级)为发热(11.0%)、甲状腺功能减退(10.5%)、血小板减少症(1.0%)、腹泻(1.0%)；严重的不良事件(3/4级)为中性粒细胞减少(1.4%)，血小板减少(1.0%)、腹泻(1.0%)。

因此，PD-1单克隆抗体在治疗r/r cHL患者有明确的临床疗效，尤其是多线化疗、BV治疗、ASCT后仍不缓解及复发的患者，PD-1单克隆抗体具有很高的治疗反应，整体反应率可达65%～87%，无进展生存时间显著提高。其治疗的安全性及患者耐受性良好，大多数不良反应以1/2级药物不良反应事件为主，3/4级药物不良反应非常少见。

本研究病例ORR 100%，不良反应轻微，与文献数据相符。病例1取得显著PR，该患者经5线方案化疗均未缓解，仍有全身多处淋巴结肿大，累及肺部、胸壁乳腺区及T12胸椎，为原发多线治疗失败的r/r cHL，Ⅳb期，患者本身病情重，选择PD-1单克隆抗体，取得非常意外的治疗效果，目前患者已停药10个月，至随访日PFS为21个月。病例2为多线治疗失败、BV及移植后复发的患者，对于这种患者目前尚无有效方案可选，PD-1单克隆抗体提供了一种不良反应轻微，治疗效果却非常显著的选择，因治疗周期较短，已经取得明显的缓解，需要跟进治疗及观察是否能取得CR。病例3为复发的霍奇金淋巴瘤，仅治疗3周期就几乎取得CR，无不良反应，相比于传统的大剂量化疗方案，治疗周期短，不良反应轻微，耐受性好，同样因治疗周期短，需要跟进治疗及观察是否能取得CR。

因考虑患者的经济问题，本研究使用较低剂量PD-1单克隆抗体(2 mg/kg，3周1次)，3例患者整体反应率100%，几乎无不良反应。而以上已报道的研究中使用的剂量分别是：3 mg/kg、2周1次，10 mg/kg、2周1次，300 mg、3周1次，反应率为65%～87%，患者的不良反应较多。CHAN等[15]报道了5例r/r cHL在使用较低剂量pembrolizumab(100 mg，3周1次)时获得100%的整体反应率，其中4例经多线化疗及BV治疗失败的cHL患者平均用药在495 mg获得CR，中位治疗周期为16(14～25)个周期，ORR为100%(CR 80%，PR 20%)，PFS达18个月(9～18个月)，仅有1例患者出现了1级不良反应腹泻及湿疹，证实低剂量的PD-1单克隆抗体在低成本及低不良反应的情况下获得很好的治疗作用。

霍奇金淋巴瘤特有的HRS细胞上PD-L1、PD-L2的基因表达增强，介导了肿瘤细胞的免疫逃逸，PD-1单克隆抗体在r/r cHL中的治疗反应率高，耐受性好。少数研究也证实低剂量的PD-1单克隆抗体治疗效果更好，且不良反应更少，从经济和治疗效果上考虑，低剂量PD-1单克隆抗体可作为r/r cHL的一种选择。