140例慢性髓系白血病患者治疗概况及用药依从性分析*

潘成云，李艳菊，李梦醒，何 玲，张 燕，曹淑云，王 燕，章亚明，王季石

(贵州医科大学附属医院血液科，贵阳 550001)

慢性髓系白血病(CML)是一种起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，90%～95%的患者存在费城染色体t(9;22)(q34;q11)产生BCR/ABL融合基因，该融合基因使酪氨酸激酶活性异常增强，大量底物磷酸化，并激活下游信号通路，导致细胞增殖失控，凋亡受阻。CML临床上分为慢性期、加速期和急变期。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在临床上的广泛应用，使绝大多数CML慢性期患者实现长期生存，可明显改善生存质量，但仍有部分患者不能从目前的治疗中获益[1]。本研究通过收集本院住院及门诊CML患者的资料，回顾性分析其治疗概况及用药依从情况，旨在为改进治疗模式、提高治疗疗效提供临床依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 经患者知情同意后，收集2014年1月至2017年12月就诊于本院血液科的140例CML患者的资料。应用间接荧光原位杂交(FISH)或RT-PCR技术检测患者BCR-ABL融合基因均为阳性。CML患者的诊断、分期及治疗疗效评价参照《血液病诊断及疗效标准》[2]。

1.2方法

1.2.1治疗反应 完全血液学缓解(CHR)：外周血白细胞(WBC)<10×109/L，血小板(PLT)<450×109/L，白细胞分类正常，无原幼粒细胞，无髓外白血病浸润；上述条件持续4周以上。完全细胞遗传学缓解(CCyR)：费城染色体阳性细胞为0。主要分子学缓解(MMR)：BCR/ABL融合基因比值较基线下降大于或等于3个对数级。完全分子学缓解(CMR)：RT-PCR检测BCR/ABL融合基因为阴性。

1.2.2疗效分析及依从性 总生存(OS)时间指自接受治疗开始，至患者死亡或随访终止。无事件生存(EFS)时间指自接受治疗开始，至疾病进展为加速期或急变期，发生血液学复发或细胞遗传学复发，任何原因导致的TKI停药、死亡或随访终止等事件发生日期为止；无病生存(DFS)时间指从治疗获得完全缓解到疾病复发或死亡或最后1次随访。服药依从性：患者完全按医嘱治疗为依从性良好；治疗过程中发生自行停药或减低药量为依从性不佳。通过门诊随访与电话随访方式对患者进行调研。

2 结 果

2.1临床资料 确诊CML患者140例，1例因个人原因未接受任何治疗，1例确诊后因发生肿瘤溶解、多器官功能衰竭而死亡。最终纳入患者138例，初诊时慢性期135例(97.8%)，加速期3例(2.2%)。其中男85例(61.6%)，女53例(38.4%)，中位年龄44(11～87)岁，中位随访时间32(3.0～185.0)个月，见表1。

2.2治疗概况 随访的138例患者，39例(28.3%)接受羟基脲或羟基脲联合干扰素治疗(非TKI组)，99例(71.7%)接受TKI(TKI组)。TKI组患者中，10例(10.1%)在接受TKI之前曾接受过非TKI治疗，中位时间9.7(0.5～48.0月)个月。TKI组与非TKI组相比，性别、年龄、脾大程度、骨髓原始细胞、WBC、血红蛋白(HB)、PLT、EUTOS评分差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。两组方案治疗过程中，分别有26例(26.3%)和22例(56.4%)患者出现疾病进展，差异有统计学意义(χ2=10.676，P=0.001)。

治疗过程中发生疾病进展的48例患者，19例(39.6%)进展为加速期，29例(60.4%)转为急变期，其中急性髓系白血病变19例(65.5%)，急性淋巴细胞白血病变10例(34.5%)。加速期患者接受TKI、TKI加量或更换TKI治疗。急变期患者中，7例(24.1%)放弃治疗，2例(6.9%)接受单药TKI治疗，20例(69.0%)接受TKI联合化疗，其中7例进行异基因造血干细胞移植。所有接受治疗的急变期患者(22例)随访至截止日期时，9例(40.9%)因多器官功能衰竭、颅内出血等严重并发症而死亡，13例(59.1%)生存。生存的患者中，疾病缓解为5例(38.5%)，未缓解7例(53.8%)，缓解后复发1例(7.7%)。进一步分析进展期患者ABL激酶区点突变情况，48例患者中，13例(27.1%)点突变阳性，包括F317V/I/C/L 1例，Y253H 1例，H396R 1例，E255K/V 5例，T315I 5例。

表1 CML患者临床资料

a:Fisher确切概率法

2.3疗效评价 接受随访的138例患者，治疗总的CHR率为87.0%，CCyR、MMR及CMR率分别为60.9%、53.6%、41.3%，CMR均为TKI组患者。TKI组与非TKI组相比，CHR率分别为90.9%和76.9%(χ2=4.825，P=0.028)。两组累计总的CCyR率分别为74.7%和25.6%，MMR率分别为69.7%和12.8%，差异有统计学意义(χ2=28.326、36.394，P<0.01)。进一步比较两组的长期生存，3年的OS率分别为93.0%和87.2%(P=0.321)，累计EFS率分别为54.8%和23.9%(P=0.001)；累计DFS率分别为68.2%和36.7%(P=0.021)，见图1～3。

图1 TKI组和非TKI组治疗OS曲线

图2 TKI组和非TKI组治疗EFS曲线

图3 TKI组和非TKI组治疗DFS曲线

2.4用药依从情况 对治疗依从情况进行进一步分析结果显示，138例患者中，完全按医嘱治疗者共109例(79.0%)为依从性良好组，治疗过程中出现自行停药或减低药量者共29例(21.0%)为依从性不佳组。两组治疗过程中发生疾病进展的概率分别为25.7%(28例)和69.0%(20例)，差异有统计学意义(χ2=18.912，P<0.01)。在患者自行停药或减低药量原因方面，19例(65.5%)为个人因素，包括经济条件差、对疾病的认识程度不足，自觉症状好转；5例(17.2%)为治疗过程中出现血细胞减少；4例(13.8%)为非血液学不良反应；1例(3.4%)为BCR/ABL融合基因转阴。

2.5依从性对临床疗效影响 进一步比较依从性良好组与依从性不佳组患者的治疗反应发现，两组CHR率分别为89.0%和79.3%,差异无统计学意义(χ2=1.893，P=0.169)，累计总的CCyR率分别为67.9%和37.9%，差异有统计学意义(χ2=8.691，P=0.003)；MMR率分别为59.6%和31.0%，差异有统计学意义(χ2=7.533，P=0.006)。随访至截止日期时，两组3年的OS率分别为91.8%和85.9%(P=0.111)，累计EFS率分别为52.5%和23.0%(P=0.001)；累计DFS率为65.5%和35.4%(P=0.002)，见图4～6。

图4 依从性良好组与依从性不佳组治疗OS曲线

图5 依从性良好组与依从性不佳组治疗EFS曲线

图6 依从性良好组与依从性不佳组治疗DFS曲线

3 讨 论

TKI的出现使CML长期疗效取得了革命性的进展。自上市以来，大宗数据表明TKI治疗CML的疗效远远优于以羟基脲、干扰素为基础的传统治疗方案[3]。尽管如此，部分患者在治疗过程中仍然可能出现耐药或不耐受情况，导致疾病进展，长期生存率显著下降，其进展与发生额外的细胞遗传学改变，新的基因突变及用药依从性差等因素密切相关[4-5]。

本研究发现本院目前仍有部分患者接受传统非TKI治疗，该类患者在治疗过程中发生疾病进展的比例明显高于TKI组，且治疗的CCyR、MMR率低，均未获得CMR，具有更短的EFS及DFS。与文献[3]报道相一致。但本研究TKI治疗疗效与LARSON等[6]的报道相比，累计CCyR、MMR、CMR率及长期生存率稍低，分析其原因可能与部分患者在接受TKI之前曾接受羟基脲、干扰素使得TKI治疗与诊断日期间隔时间长，以及治疗过程中可能存在用药依从性差相关。提示临床医生在日常的诊疗工作中应积极指导CML患者尽早接受TKI，并强调TKI长期规律治疗的重要性。

CML治疗过程中发生疾病进展往往提示疗效欠佳，尽管通过转换TKI或TKI联合化疗能够使部分患者再次获得缓解，但大部分患者仍然很快出现疾病进展，导致病情恶化[7]。JIANG等[8]的研究显示，与单药TKI相比，异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)明显改善急变期患者的长期生存(4年总生存率46.7%vs. 9.7%，P<0.01)。目前普遍认为，allo-HSCT仍然是CML进展期患者获得长期生存的优选方案[9]。本研究中，进展期患者多选择TKI联合化疗或单药TKI，只有少部分患者桥接异基因造血干细胞移植，甚至有部分进展期患者直接放弃治疗，提示本研究CML进展期患者接受规范治疗比例低下，治疗概况不容乐观，这可能与个人经济情况、治疗依从性及对疾病的认识程度等因素相关。

分析CML患者治疗疗效欠佳因素，ABL激酶区点突变可能是重要原因之一，其在治疗失败或进展期患者中的发生率占40%～50%[9]，这类患者治疗预后较差，尤其是T315I突变患者[10]。本研究进展期患者的ABL激酶区点突变发生率低于文献[9-10]报道，这可能是因为本研究病例数较少，未能对该类患者作长期疗效分析，还需在后期进一步的研究中深入讨论。

除ABL激酶区点突变外，用药依从性差是导致CML患者疗效欠佳的另一重要因素。用药依从性差不仅影响临床治疗疗效、增加不良反应概率、诱导耐药发生，还可能降低医疗资源利用效率及增加费用支出。GANESAN等[11]研究发现，依从性好和依从性差患者5年EFS率比较差异有统计学意义(P<0.05)，依从性差患者在任何时候都不太可能获得CCyR。使用2代TKI的患者在治疗过程中发生减量或停药对治疗反应率和存活率的影响最小[12]。本研究基于临床疗效的基础上对患者的治疗依从情况进行进一步分析，结果显示依从性不佳患者在治疗过程中发生疾病进展的概率明显高于依从性良好患者，依从性良好者具有更高的CCyR、MMR、DFS率及更长的EFS，与文献[13]报道相一致，这提示用药依从性对CML的治疗和预后具有重要意义。BACCARANI[14]研究发现，连续的药物剂量依从性可能比初始高剂量的伊马替尼治疗更重要，患者的管理是治疗获得成功的关键[15]。由此，良好的治疗依从性是改善CML临床疗效、获得长期生存的重要因素。研究显示，提倡CML慢病管理模式，通过开展医患交流会、建立医患沟通电子网络平台等方式来提高患者对疾病的认识程度并改善治疗依从性可能是CML获得长期生存的有效干预措施。

综上所述，TKI是CML患者获得深度分子学反应及长期生存不可替代的首选药物，临床医生应积极指导CML患者早期应用TKI并向其强调TKI治疗的必要性。而用药依从性与CML的治疗预后密切相关，提高患者的用药依从性、促进规范治疗是改善CML临床疗效、获得长期生存的重要手段。